Sklerodermie, systemische (SSC)

Zuletzt geändert von Thomas Brinkmeier am 2024/04/14 08:58

Sklerodermie, systemische (SSC)

Engl: Systemic sclerosis

Def: diffuse Sklerosierung der Haut und des Bindegewebes in zahlreichen Organen mit etwa folgender Häufigkeit: GI-Trakt > Lunge > Niere > Herz

Vork: - Frauen überwiegen Männer = 4/1

- meist 3.-5. Lebensdekade

- Inzidenz: 2-20/Million Einwohner/Jahr

- 15%-Regel für das Auftreten von Organkomplikationen (Zirka-Wert)

Aus: kutane und gastrointestinale Beschwerden sind deutlich häufiger

KL: forcierte Vitalkapazität < 80%, pulmonal-arterielle Hypertonie, diastolische Dysfunktion, renale Krise, entzündliche Arthritis, Co-Existenz von Sjögren-Syndrom, digitale Ulzera

Gen: - Häufung mit HLA-DR5 bei der diffusen Verlaufsform

- Häufung mit HLA-DR1,4,8 bei der limitierten Verlaufsform

- Polymorphismen in STAT4 und IRF5

Lit: Int J Dermatol. 2015 Dec 29. http://doi.org/10.1111/ijd.12839 (China)

Ät: unbekannt

Pg: - initiale Gefäßschädigung

Urs: Diskutiert werden:

- antiendotheliale Antikörper

- virale Infektionen

Err: - CMV

- Parvovirus B19

Lit: J Cutan Pathol 2004; 31: 43-50; Br J Dermatol 2004; 150: 1091-5

Note: Nachweis im Knochenmark und in Hautbiopsien bei SSC-Pat. ohne gleichzeitige Virämie

Meth: PCR und IHC

- Stoffe, die von aktivierten Lymphozyten oder Makrophagen sezerniert werden. Wichtige Signale sollen insbes. folgende Zytokine sein: TGF-beta, IL-4, Endothelin, PDGF, MCP-1

Pa: obliterierende Zwiebelschalenangiopathie mit Intimaproliferation  

Kopl: Haut- und Organinfarkte

Note: Der genaue Einfluss der Gefäßschädigung auf die Entwicklung der Gewebsfibrosierung ist immer noch nicht genau geklärt.

Lab: Plasmaspiegel des von-Willebrand-Faktor-Antigens (vWF:Ag)

Erg: erhöht

Bed: Marker für endothelialen Zellschaden

- Störung im Bindegewebsstoffwechsel

Bef: Mehrproduktion von Kollagen I und III im Korium (Beginn perivaskulär!)

Note: konstantes quantitatives Verhältnis von Typ-I- zu Typ-III-Kollagen

Urs: - Regulationsstörung der Fibroblasten  

PPh: Schlüsselzytokin ist TGF-beta2

Hyp: - pathogenetische Rolle von EBV, das die Konversion von Myofibroblasten in Fibroblasten induzieren kann

Lit: J Invest Dermatol. 2013 Oct 15. http://doi.org/10.1038/jid.2013.423 (Italien)

- Aktivierung von NOX4 (Isoform der NADPH-Oxidase), einem intrazellulären Knotenpunkt in der Regulation fibrotischer Prozesse

Lit: Exp Dermatol. 2014 Jul 16. http://doi.org/10.1111/exd.12497 (Münster)

- erhöhte Hyaluronsäurespiegel im Blut in Frühstadien und erniedrigte Hyaluronidase-aktivität im Serum in Spätstadien

Lit: Br J Dermatol 2004; 150: 469-76

Lit:  

- Störung der Immunregulation

PPh: - polyklonale Aktivierung des humoralen und zellulären Immunsystems

- B-Zell-Dysfunktion  

- Verschiebung der CD4:CD8-Ratio zugunsten CD4

- Reduktion regulatorischer T-Zellen (Tregs)

Gen: Hypermethylierung der FOXP3-Promotorregion führt zu verminderter Transkription des Forkhead box Proteins 3 (FOXP3)

Lit: Br J Dermatol. 2014 Feb 23. http://doi.org/10.1111/bjd.12913 (China)

Int: genaue Ursache und Bedeutung der Autoantikörperproduktion noch unklar

Ass: z. B. mit Sjögren-Syndrom, PBC oder Polymyositis

- weitere diskutierte pathogenetische Faktoren (Auswahl)

- (berufliche) Exposition zu Siliciumdioxid (z. B. Steinbruch, Bergbau, Sandstrahl-Arbeiten)

Def: Erasmus-Syndrom (Silikose mit nachfolgender Entwicklung einer SSC)

Note: Kristalline Kieselsäure ist nicht nur für Silikose verantwortlich, sondern auch für

andere Autoimmunerkrankungen einschließlich systemischem Lupus erythematodes (SLE),

rheumatoider Arthritis (RA)-Caplan-Syndrom, systemischer Sklerose (SSC) und

antineutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA)-assoziierter Vaskulitis.

Lit: - J Am Acad Dermatol. 2015 Jan 10. pii: S0190-9622(14)02212-9 (Frankreich)

- Indian Dermatol Online J. 2018 May-Jun;9(3):185-187. http://doi.org/10.4103/idoj.IDOJ_201_17

- Hochregulation der Histidin-Decarboxylase/erhöhter Histamin-Turnover

Def: Histidin-Decarboxylase = Syntheseenzym für Histamin

Exp: Nachweis einer erhöhten Genexpression der Histidin-Decarboxylase bei jedoch erniedriger Histaminkonzentration

Meth: In-situ-Hybridisierung

- Mikrochimerismuns

Def: Nachweis von männlicher DNA bei Patientinnen mit Induktion von GvH-ähnlichen Reaktionen

Note: Mikrochimerismus kann sich auch durch einen Zwilling oder eine Bluttransfusion ergeben.

- Induktion von Matrix-Metalloproteinase-Ak

Exp: Nachweis von Autoantikörpern gegen MMP-1

Folg: Hemmung der MMP-1 führt zu erniedrigtem Kollagen-Turnover und Fibrose

Lit: J Invest Dermatol 2003; 120: 542-7

Bed: Hypothese bietet einen Link zwischen Autoimmunität und Fibrose

Vork: Frauen überwiegen Männer = 3/1

Etlg: Nach der initialen kutanen Lokalisation der Sklerose werden drei Formen unterschieden mit zunehmend ungünstiger Prognose:

- Typ 1: akral-limitierte SSC (Akrosklerose)

Lok: distal des Handgelenks bzw. Sprunggelenks (Metakarpalgelenke)

So: CREST-Syndrom

Histr: Erstbeschreibung durch Winterbauer im Jahre 1964

Def: Calcinosis cutis (subkutane Kalzinose = Thibièrge-Weissenbach-Syndrom) , Raynaud-Syndrom, Esophagitis oder Ösophagusmotilitätsstörung bzw. Ösophagusdilatation, Sklerodaktylie 2 , Teleangiektasien (im Gesicht und GI-Trakt) 2

Kopl: pulmonale Hypertonie

- Typ 2: akral-aszendierende SSC

Lok: auch proximal des Handgelenks bzw. Sprungelenks (Metakarpalgelenke) bis zum Ellenbogen- bzw. Kniegelenk (Gesichtsbefall ist aber möglich)

Note: Bei Aussparung der Finger liegt meist keine SSC, sondern eine DD wie die eosinophile Fasziitis oder Sklerodermie-ähnliche Erkrankung vor.

- Typ 3: zentrofaziale/diffuse SSC (Stammsklerose)

Lok: - Beginn meist am Thorax

- Gesichtsbeteiligung

Prog: am schlechtesten, da frühzeitiger Befall der inneren Organe (meist in den ersten 1-2 Jahren)

Note: International wird meist nur zwischen "limited disease" (Typ 1+2) und "diffuse disease" (Typ 3) unterschieden.

KL: - Hautveränderungen

Verl: 3 Stadien: Ödem, Sklerose, Atrophie

Note: Pigmentverschiebungen in fortgeschrittenen Stadien

Bef: Leukomelanodermie (Depigmentierungen mit follikulärer Restpigmentierung)

Lok: Krankheitsbeginn meist an den Händen (Ausnahme: Typ 3) mit zentripetaler Progression

Bef: an Prädilektionsstellen:

- Hände

- Madonnenhände (spitz zulaufende, grazile, sklerotische Finger)

- Sklerodaktylie mit krallenartig fixierter Beugestellung (Kontraktur im Endstadium)

- schmerzhafte Ulzera ("Rattenbissnekrosen") der Fingerkuppen 2

Pg: Raynaud-Syndrom und obliterierende Angiopathie mit Mikroinfarkten

Prog: schlechte Heilungstendenz; ggf. Abheilung mit typischen eingezogenen Närbchen ("pitted scars")

DD: Syringomyelie

Ät: Höhlenbildung in der grauen Substanz des Rückenmarks

Bef: schmerzfreie Fingerulzerationen bei Handödem und Nageldystrophien

- Hoik-Gottron-Zeichen

Bef: atrophisch ausgezogene Kutikula am proximalen Nagelfalz mit Teleangiektasien

CV: auch bei SLE und Dermatomyositis vorkommend

- Thibièrge-Weissenbach-Syndrom: subkutane Kalzinose

- Gesicht

- Mikrostomie

- "Tabaksbeutelmund": Atrophie der Lippen und periorale radiäre Fältelung

- Maskengesicht mit Amimie

- Teleangiektasien

- umschriebene, vernarbende Alopezie (Pseudopelade Brocq)

- Gefäßsystem

Bef: Raynaud-Syndrom (oft Initialsymptom der SSC)

- GI-Trakt

Bef: - Motilitätsstörung der Zunge (Skleroglosson) durch Sklerosierung des Zungenbändchens (Frenulum linguae)

- Schluckstörungen (Dysphagie) durch Sklerosierung der Ösophagusschleimhaut   und Weitstellung der distalen 2/3 (Refluxösophagitis)

Vork: häufigste Organmanifestation der SSC

- Obstipation bis Ileus durch Sklerosierung der Schleimhaut des GI-Trakts und dadurch eingeschränkte Peristaltik

- Malabsorption infolge Zottenatrophie

- Lunge

Bef: Lungenfibrose mit Dyspnoe

Bed: wichtigste Todesursache bei SSC

Pg: Alveolitis, Chemotaxis von Fibroblasten, Kollagenproduktion

Note: Steuerung der Prozesse durch v. a.

- PDGF

Bed: stärkstes Chemoattraktans für Fibroblasten

- IGF-1

- Endothelin

- TIMP-1

Kopl: Pneumonien, Cor pulmonale

- Niere

Vork: relativ selten; autoptisch jedoch bis zu 80% d. F.

Pa: interstitielle Glomerulosklerose/Nephrosklerose, Schrumpfnieren als Maximalform

Pg: entzündlich morphologische Veränderungen und funktioneller Vasospasmus ("renales Raynaud-Phänomen"): Reduktion der kortikalen Nierendurchblutung führt zu erhöhtem Renin und Hyperplasie des juxtaglomerulären Apparats

KL: Niereninsuffizienz

Allg: urämischer Fötor, körperliche und mentale Schwäche, Gewichtsanstieg und Ödeme (bei Rückgang der Diurese), Reflexsteigerung, Polyneuropathie

HV: Café-au-lait-Farbe der Haut, Kratzexkoriationen bei urämischem Pruritus

Kopl: - renaler Hypertonus bis maligne arterielle Hypertonie

KL: Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krampfanfälle

Kopl: Retinopathie

- fluid lung

- Perikarderguss

- urämische Gastroenteritis

- renale Osteopathie

Verl: Gefahr einer foudroyant verlaufenden renalen Krise meist in ersten 4 Jahren nach Krankheitsmanifestation am größten; chronisch progredienter Verlauf bleibt oft asymptomatisch.

Risk: prädiktive Faktoren einer renalen Krise:

- diffuser Hautbefall mit rasch progredienter Hautverdickung

- Krankheitsdauer unter 4 Jahren

- Auftreten einer Anämie

- Auftreten kardialer Komplikationen: Perikarderguss, Herzinsuffizienz, Arrhythmie

- RNA-Polymerase-Ak (insbes. Klasse III)

- Herz

Vork: bis 50% d. F.

Pa: - biventrikuläre Myokardfibrose (fleckig oder diffus)/fibröse Kardiomyopathie

- Perikarditis/Perikarderguss

Bed: Ergüsse mit einem Volumen von < 50 ml bleiben i. d. R. inapparent; Ergüsse mit einem Volumen von > 200 ml verschlechtern die Prognose.

Kopl: von Myokardfibrose und/oder Perikarderguss:

- Herzrhythmusstörungen

- Herzinsuffizienz

- Koronarspasmen

Bed: umstritten

PPh: evtl. kälteinduziert ("kardiales Raynaud-Phänomen)

Kopl: Angina pectoris, Herzinfarkt

CV: typische vaskuläre Veränderungen lassen sich nicht nachweisen

- Cor pulmonale

Vork: - eher bei Pat. mit einer limitierten Form

- Manifestation häufig erst nach langjährigem Krankheitsverlauf

Pg: - primär vaskulär

- sekundär aus einer diffusen Lungenfibrose

Prog: Überlebenszeit i. d. R. < 1 Jahr nach Manifestation

- Skelettsystem/Gelenke

KL: - Arthralgien

- Morgensteifigkeit

Allg: Beschwerden ähnlich der rheumatoide Arthritis

- Muskulatur

Vork: selten, wichtig aber bei Überlappungsformen

KL: - Myositis

- Myopathie

Note: ARA-Kriterien

Etlg: - Hauptkriterium: proximale diffuse Dermatosklerose

- Nebenkriterien: Sklerodaktylie, Fingerkuppennekrosen, bibasiläre Lungenfibrose

Int: Diagnosesicherung mit 97%iger Sensitivität und 98%iger Spezifität bei Vorliegen des Haupkriteriums oder von mind. 2 Nebenkriterien.

Di: - Autoantikörperdiagnostik

Note: Titerhöhe korreliert nicht mit Aktivitätsgrad der Sklerodermie

Lab: - ANA

Bef: hochtitrig

Vork: 100% d. F.

- Anticentromer-Ak (ACA)

AG: Zentromere sind die Ansatzstellen der Spindelfasern am Chromosom

Vork: bis 70% d. F.

Bed: spezifisch für die akral limitierte Verlaufsform und CREST (Typ 1)

Merk: "Centro"-Ak bei "peripherer" Klinik

Lit:  

- Anti-Scl70

Syn: Anti-Topoisomerase-1-Ak (ATA)

Engl: anti-topoisomerase-1 antibodies

Note: Die DNA-Topoisomerase setzt gelegentliche Einzelstrangbrüche zur Verminderung der helikalen Spannung, sodass die Entwindung der Doppelhelix durch die Helikase erfolgen kann als erster Schritt zur Öffnung der DNA bei der Replikation.

PPh: IL-6 stellt einen starken stimulierenden Faktor für die Synthese des Ak dar.

Note: Scl70 ist ein Antigen der extrahierbaren nukleären Antigene (ENA)

Vork: bis 60% d. F.

Bed: - spezifisch für die diffuse Verlaufsform mit Beteiligung innerer Organe (Typ 2 + 3)

Note: Nachweis z. T. auch bei GVHD und Silikose

- nicht bei akral limitierter Verlaufsform

CV: Nachweis von entweder ACA oder Scl70, aber nicht von beiden gleichzeitig

- Anti-Fibrillarin = Anti-U3-RNP

Vork: 5-10% d. F.

Bed: spezifisch für die diffuse Verlaufsfom mit Lungenfibrose

Ass: Anti-Jo-1

- RNA-Polymerase-Ak (Klasse I, II oder III)

Bed: - spezifisch für die diffuse Verlaufsform (Klasse III insbes. bei Nierenbeteiligung)

- RNA-Polymerase III-Ak weisen deutlich erhöhte Malignom-Assoziation auf.

Lit: J Dermatol. 2015 Feb 27. http://doi.org/10.1111/1346-8138.12827 (Japan)

- Anti-Histon-Ak

Allg: Histone können als "Verpackungsprotein" der DNS verstanden werden.

Bed: (wie ATA) charakteristisch für eine viszerale Beteiligung (Lunge, Niere, Herz)

Ass: fakultativ zusammen mit ACA auftretend (i. G. zu den ATA)

- Anti-PM1-Scl70

Vork: 5-10% d. F.

Gen: Assoziation mit HLA-B8 und -DR3

Bed: nur bei diffuser Verlaufsform plus Dermatomyosits/Polymyositis

Int: Sklerodermie-Dermatomyositis-Überlappungssyndrom

- Anti-U1RNP

Bed: Marker für Lungenfibrose

Lit: J Invest Dermatol 2003; 120: 204-10

- Anti-Ku

Def: Ak gegen Kernantigene mit DNA-Bindungseigenschaft

Vork: v. a. bei Sklerodermie-Polymyositis-Überlappungssyndrom

- antimitochondriale Antikörper (AMA)

- RF (IgM-RF, IgA-RF)

- Anti-Agalactosyl-IgG-Ak

- Infektionsserologien

Err: CMV, Parvovirus B19

- spezielle (experimentelle) Serumparameter (Auswahl)

- IL-6 und IL-10

Bed: Serumspiegel korrelieren mit dem Hautdickenscore bei Pat. mit SSC

- sTNF-alpha-Rezeptor Typ 1 (insbesondere Haut, Muskel, Lunge)

Bed: Marker für die Krankheitsschwere bzw. -aktivität

- IL-2-Rezeptor (IL-2R)

Bed: Marker für die Krankheitsschwere bzw. -aktivität

- aminoterminales Propeptid von Prokollagen Typ III

Bed: Marker für die Krankheitsschwere bzw. -aktivität

- TIMP-1 und TIMP-2

Bed: Marker für die Krankheitsaktivität (insbes. Hautsklerose und Lungenfibrose)

Int: Erhöhung von TIMP führt zu erhöhter Krankheitsaktivität

- MMP-9

Bed: Marker für Krankheitsaktivität

- MMP-3

Bed: Marker für die Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis

- sCD30

Allg: CD30 ist ein Marker für B- oder T-Zell-Aktivierung

Erg: erhöhter Serumspiegel bei (lokalisierter und systemischer) Sklerodermie

Int: mögliche pathogenetische Bedeutung von Th2-Lymphozyten

- KL-6

Eig: muzinähnliches Glykoprotein, das von Typ-II-Pneumozyten exprimiert wird

Bed: Marker für die Krankheitsaktivität der interstitiellen Lungenfibrose

- CXCL-13 und BAFF

Bed: Marker für die Krankheitsaktivität

Lit: Br J Dermatol. 2013 May 4. http://doi.org/10.1111/bjd.12411

- lösliches PD-1 (sPD-1)

Bed: Marker für die Krankheitsaktivität

Lit: J Dermatol. 2016 Aug;43(8):954-7 (Japan)

- Hautbiopsie

Hi: stadienabhängig:

- Frühstadium

Bef: - perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate

- Verdickung der Basalmembran

- Endothelläsionen mit Intimaproliferation

- septale Pannikulitis ohne Vaskulitis

- späteres Stadium

Bef: Fibrose mit Rarefizierung und bindegewebiger Ummauerung von Adnexstrukturen

DIF: negativ

- Gefäße

Meth: - Kapillarmikroskopie/Kapillaroskopie

Def: Intravitalmikroskopie der Nagelfalzkapillaren

Erg: - slow pattern:

Bef: dilatierte Riesenkapillaren, insges. Rarefizierung der Kapillaren

- active pattern:

Bef: avaskuläre Felder

- digitale Subtraktionsangiographie (DSA) der Hände

- Thermographie

- Laser-Doppler-Mikroflowmetrie

- Oszillogramm

- Röntgen der Hände

Bef: - Kalkablagerungen im Sinne einer Calcinosis cutis

- Akroosteolysen

Proc: Ausschluss einer Vinylchlorid-Intoxikation

- Ösophagus

Meth: - Ösophagusbreischluck

Erg: wandstarre, dilatierte "Glasrohr"-Speiseröhre

- Ösophagusmanometrie

Erg: Erniedrigung des Tonus des unteren Ösophagussphinkters

Folg: Refluxösophagitis

Kopl: Strikturen, Barret-Metaplasie, Adenokarzinom

- 24-h-pH-Metrie

- ggf. Endoskopie

- Lunge

Meth: - Röntgen-Thorax

Bef: - feinretikuläre, z. T. auch noduläre Zeichnung betont der Basalfelder

- verdickte Septen in der Peripherie

- pleuraparallele Linien

- "Honigwabenlunge" im Endstadium

Engl: honeycomb lung

Urs: zystischer Umbau des Lungenparenchyms

Lok: v. a. in den Basalfeldern

- Dünnschicht-Computertomografie/HR-Computertomografie (high resolution)

Bed: Früherkennung der Alveolitis

- Blutgasanalyse (BGA)

Bef: erniedrigtes pO2 (unter ergometrischer Belastung) und und erhöhtes pCO2

Int: respiratorische Globalinsuffizienz

Urs: herabgesetzte Diffusionskapazität für O2 und CO2

Bed: prognostisch besonders ungünstig

- Lungenfunktionsuntersuchungen

Meth: - Tiffeneau-Test = 1-Sekunden-Kapazität

Erg: normal FEV1%VK, d. h. um 70%

CV: FEV1%Soll ist aber erniedrigt

- Spirometrie

Erg: VK reduziert

Int: restriktive Ventilationsstörung

- Plethysmographie

Erg: Compliance reduziert, Residualvolumen reduziert, Resistance normal

- Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) und Zellanalyse

Bed: Diagnostik und Aktivitätsbeurteilung einer Alveolitis

Erg: Vermehrung von Neutrophilen und Eosinophilen bei normaler Lymphozytenzahl

Int: aktives Stadium

Folg: immunsuppressive Therapie sinnvoll

DD: - infektiös bedingte Erhöhung der Entzündungszellen

- Sjögren-Syndrom mit erhöhten Lymphozytenwerten

- Niere

Meth: - Kreatininclearance

- Urinstatus

Bef: Proteinurie

CV: meist < 1 g/Tag, d. h. i. d. R. kein nephrotisches Syndrom mit > 3 g/Tag

- Plasma-Renin-Spiegel

- RR

Bef: renale Hypertonie

- Blutbild

Bef: normochrome Anämie, Thrombozytopenie

- Herz

Meth: - EKG

Bef: - rechter Sokolow: RV1SV6 > 1,05 mV und P-Pulmonale in II, III, aVF

Int: Rechtsherzbelastung im Sinne eines Cor pulmonale

Prog: schlecht (vgl. mit Malignomen)

- Infarktzeichen

- unspezifische ST-Strecken und T-Wellenveränderungen

- (Doppler-)Echokardiographie

Bef: - erhöhter Pulmonalarteriendruck

Int: pulmonale Hypertonie

Pos: nichtinvasive Diagnostik i. G. zum Herzkatheter

- hypokinetische Störungen der linksventrikulären Bewegungen

- Thalliumszintigraphie

Bed: Diagnostik der Myokardfibrose und von Perfusionsstörungen

- mögliche assoziierte Krankheiten

Meth: - Muskelbiopsie, EMG

Ind: V. a. Polymyositis-Überlappungssyndrom

- Schirmer-Test

Ind: V. a. Sjögren-Syndrom

Ass: primär biliäre Zirrhose (PBC)

Di: antimitochondriale Antikörper (AMA), ERCP, Leberbiopsie

Note: wohl auch bei Morphea gehäuft

Prog: - bei Typ 3 am schlechtesten bis infaust, bei Typ 2 meist jahrzehntelanger progressiver Verlauf, bei Typ 1 meist günstig

- Häufigkeit der Todesursachen bestimmt durch Lungen-, Nieren- und Herzbeteiligung (in dieser Reihenfolge abnehmend)

- Überlebensrate bei Organbefall bestimmt durch Nieren-, Herz- und Lungenbeteiligung (in dieser Reihenfolge zunehmend)

Note: Der Befall des GI-Trakts stellt keine prognosebestimmende Organbeteiligung dar.

DD: - zirkumskripte Sklerodermie

Lok: - befällt nie die Hände

- kein Befall innerer Organe

- Scleroedema adultorum Buschke/Sklerödem

- Scleroedema diabeticorum

- Scleromyxödem

- Acrodermatitis chronica atrophicans Herxheimer

Urs: Lyme-Borreliose

- chronische Graft-versus-host-Krankheit (cGVHD)

- eosinophile Fasziitis = Shulman-Syndrom

- Pseudosklerodermien

- POEMS-Syndrom

- Lucio-Symptom als Sonderform der lepromatösen Lepra

- Stiff-skin-Syndrom

Engl: stiff skin syndrome

Def: autosomal-dominante kongentiale Hauterkrankung mit progressiven, symmetrischen, sklerotischen Hautveränderungen an Schultern, Hüften und Oberschenkeln

Gen: Mutationen in der einzigen für die Arg-Gly-Asp-Sequenz kodierenden Domäne von Fibrillin-1, die die Integrinbindung vermittelt

PPh: Geordnete Polymere von Fibrillin-1 (Mikrofibrillen) initiieren den Aufbau elastischer Fasern und regulieren die Aktivierung des profibrotischen TGFbeta. Veränderte Zell-Matrix-Wechselwirkungen bei Stiff skin-Syndrom gehen mit übermäßiger Ablagerung von Mikrofibrillen, beeinträchtigter Elastogenese und erhöhter TGFbeta-Konzentration und -Signalgebung in der Dermis einher.

Hi: verdickte Kollagenbündel, fehlende Entzündung, hoher Mucingehalt im Bindegewebe und Adipozyteneinschluss, was einen Schlüsselbefund für die Diagnose darstellt

So: segmentale Manifestation

Lit: - Clin Exp Dermatol. 2020 Mar 25. http://doi.org/10.1111/ced.14205

Gen: IL-17C-Mutation

Th: Secukinumab

- Pediatr Dermatol. 2017 Nov 6. http://doi.org/10.1111/pde.13330

Th: Losartan

Th: Secukinumab

Lit: Pediatr Dermatol. 2023 Feb 24. http://doi.org/10.1111/pde.15274

Note: Ein Therapiestandard ist noch nicht definiert.

Th: - Externa für die sklerotische Haut

Stoff: - Vitamin-D3-Analoga

- Silikon-Narbenfolien

- pflegende Externa mit Nachtkerzensamenöl

- Dulcamaris

Inh: pflanzliche Steroidsaponine

Wirk: antiinflammatorisch

- Kollagen-Polyvinylpyrrolidon (Kollagen-PVP)

Lit: Clin Exp Dermatol 2005; 30: 83-6

PT: CS (10 Pat.)

Appl: 1x/w 0,2 ml (1,66 mg Kollagen) s.c.

Bed: experimentell

- Superoxid-Dismutase

Lit: Drugs Exp Clin Res 1991; 17: 127-31

Bed: experimentell

- Hyaluronidase-Injektionen

Ind: Mikrostomie

Lit: JAAD Case Rep. 2019 Sep 25;5(10):871-873

- Beeinflussung des Kollagenstoffwechsels/antifibrotische Therapie

Stoff: - D-Penicillamin

Wirk: Kupfer-Chelator und Blockade von Aldehydgruppen, die bei der inter- und intramolekularen Kollagenvernetzung involviert sind

Folg: Hemmung der Quervernetzung des Kollagens, klinische Besserung i. d. R. erst nach 2-3 Monaten

Dos: 150 mg/Tag p.o., Dosiserhöhung um 150 mg alle 2 Wochen bis auf ca. 600 mg/Tag (max. 1200 mg/Tag)

Altn: 125 mg jeden 2. Tag

Lit: Arthritis Rheum 1999; 42: 1194-1203

PT: RCT

Erg: kein therapeutischer Benefit bei höherer Dosierung

Bed: umstritten

NW: Myelosuppression, Hämorrhagien, Nierenschäden, Exantheme, medikamentös induzierter Pemphigus

KI: SS, Stillzeit, Penicillinallergie, Gold- oder Chloroquin-Therapie, SLE oder hochtitrige ANA, Leber- oder Niereninsuffizienz, Blutbildungsstörungen

- Colchicin

Dos: 2x/Tag 0,6 mg

Lit: J Rheumatol 1976; 6: 705-12

PT: CS (19 Pat.)

- Minocyclin

Dos: 100-200 mg/Tag für 1 Jahr

Lit: Lancet 1998; 352: 1755-6

PT: CS (11 Pat.)

- Etanercept

Def: rekombinantes TNF-alpha-Rezeptor-Fusionsprotein (TNFalpha-p75R/IgG1)

Phar: Bitte registrieren / anmelden

Dos: 2x/w 25 mg s.c. für 6 Monate

Lit: Arthritis Rheum 2000; 43: S392

PT: CS (10 Pat.)

- mTOR-Inhibitoren

Bsp: Rapamycin, Everolimus, Sirtuin1 (Sirt1)

Lit: - Lymphat Res Biol. 2008;6(3-4):217-9 (USA)

- Br J Dermatol. 2017 Mar 3. http://doi.org/10.1111/bjd.15421 (Münster)

- Tofacitinib

Lit: - Dermatol Ther. 2022 Mar 12:e15437. http://doi.org/10.1111/dth.15437

- Autoimmun Rev. 2022 Oct;21(10):103168. http://doi.org/10.1016/j.autrev.2022.103168

- immunsuppressive Therapie

Ind: insbes. entzündliche Stadien mit rascher Progression und Beteiligung innerer Organe

Bed: kann den Krankheitsverlauf verzögern

Stoff: - Glukokortikoide

Meth: insbes. Dexamethason-Pulstherapie

Ind: insbes. im akuten Schub

- Azathioprin

- Cyclosporin A

Dos: max. 5 mg/kg/Tag p.o.

NW: insbes. Nephrotoxizität

Altn: Tacrolimus

- Methotrexat (MTX)

Dos: 15-25 mg/Woche i.m.

EbM: RCT

- D-Penicillamin

Wirk: - immunsuppressive Wirkung durch Auflösung von Disulfidbrücken in Immunglobulinen

- Chelatbildner mit Kupferionen, die von der Lysyloxidase im Rahmen der Kollagenbiosynthese gebraucht werden

- Cyclophosphamid

Bed: GS bei Alveolitis, interstitieller Lungenfibrose

Dos: 1,0-1,5 mg/kg/Tag p.o.

Co: 800-1400 mg i.v. 1x/Monat für 6-9 Monate als Pulstherapie

- Rituximab

Wirk: Down-Regulation der B-Zell-Überexpression

Lit: - Autoimmun Rev. 2015;14(11):1072-1078. http://doi.org/10.1016/j.autrev.2015.07.008

- Rheumatology (Oxford). 2018;57(12):2106-2113. http://doi.org/10.1093/rheumatology/key213

Note: Chlorambucil zeigte in einer RCT keine Wirksamkeit gegenüber Plazebo.

- Penicillin G

Dos: 10 Mill. E/Tag i.v. für 14 Tage (ggf. mehrere Zyklen im Abstand von 4 Wochen)

Bed: empirische Wirksamkeit ohne wissenschaftliche Absicherung

- intravenöse Immunglobuline (IVIG)

EbM: CS

Wirk: guter antifibrotischer Effekt

Lit: - Clin Rheumatol 2000; 19: 207-11

Bed: Pilotuntersuchung

Dos: 2 g/kg pro Monat (6 Zyklen)

- Ann Rheum Dis 2003; 62: 175-7

- extrakorporale Photopherese

Bed: in klinischer Erprobung bisher unbefriedigend

Meth: Gabe des Photosensibilisators 8-Methoxypsoralen, extrakorporale UVA - Bestrahlung der Leukozyten, Reinfusion

Wirk: Suppression pathogener T-Lymphozyten

- Plasmapherese

Ind: Nachweis zirkulierender Immunkomplexe oder hochtitriger Autoantikörper

- Phototherapie

Meth: PUVA

Altn: UVA1

Wirk: nach ca. 15 Behandlungen

Ind: insbes. bei Akrosklerose

- autologe Stammzelltransplantation

Neg: - hohe Kosten

- zahlreiche NW

- Durchblutungsförderung

- Nitropräparate

Ind: Raynaud

Appl: - lokal

- oral

Stoff: Nifedipin

Phar: Bitte registrieren / anmelden

Dos: 1-3x/Tag 5-10 mg

Altn: Amlodipin, Verapamil

- rekombinanter humaner basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (rhbFGF)

Wirk: Stimulation von endothelialen zellulären FGF-Rezeptoren und Förderung der Ausbildung eines reich kapillarisierten Granulationsgewebes

Lit: Cutis. 2005 Dec;76(6):373-6

Ind: therapieresistentes Ulcus cruris

- Iloprost

Def: Prostazyklin-Analogon

Ind: - Raynaud-Phänomen

EbM: RCT

Lit: Ann Intern Med 1994; 120: 199-206

- ischämische Ulzeration bzw. drohende Gangrän

- pulmonalarterielle Hypertonie

Appl: i.v. (orale Gabe in einer MA ohne Effektivität bei SSC)

Dos: 25 Mikrogramm/Tag über 6 h i.v. für 10 Tage

Lit: Hautarzt 2004; 55: 1150-3

PT: CS

- Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten

Ind: Raynaud

Stoff: Losartan

OTC: Lora ADGC®, Lorzaar®

Dos: 50 mg/Tag

Lit: Arthritis Rheum 1999; 42: 2646-55

PT: RCT

- Calcitonin

Ind: Raynaud

- ACE-Hemmer

Bed: GS bei arterieller Hypertonie und Nierenbeteiligung

Ind: frühzeitig stellen!

- Pentoxifyllin

Phar: Bitte registrieren / anmelden

Dos: 0,4-0,8 g/Tag i.v. oder 3x400 mg/Tag p.o.

Co: ggf. mit Nifedipin

- ASS

Dos: 100-300 mg/Tag oral

- Dipyridamol

Phar: Bitte registrieren / anmelden

- Prostaglandin E

Stoff: z. B. Alprostadil

Phar: Bitte registrieren / anmelden

Dos: 1-2x/Tag 10 Mikrogramm in 25 ml 0,9% NaCl für 60-120 min

Ind: Alternative zu Iloprost bei pAVK

Lit: - J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16: 526-8

Appl: transdermale Applikation über Pflaster

- Scand J Rheumatol 2004; 33: 253-6

Erg: vergleichbare Wirksamkeit von Iloprost und Alprostadil

- Bosentan

Phar: Bitte registrieren / anmelden

Def: Endothelin-Rezeptorantagonist

Wirk:

Lit: Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 1454-6

Ind: Raynaud-Syndrom

PT: CS (4 Pat.)

- Plasmaexpander

Appl: alle 3-6 Monate für einige Tage i.v.

- Rückenmarksstimulation

Engl: spinal cord stimulation

Lit: Br J Neurosurg 1994; 8: 567-71

Ind: Raynaud-Syndrom

- NSAR

Ind: - Arthralgien

- Perikarderguss

Stoff: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Metamizol

Altn: Tramadol

Def: schwaches Opioid

- Physiotherapie

Bsp: - Muskeltraining

- Atemgymnastik

- Unterwassermassage

- Lymphdrainage

- Reiz- bzw. Reflextherapie

- TENS (transkutane elektrische Nervenstimulation)

Wirk: analgesierend

Mat: z. B. TENS Relief Pro® PR3094/00 (Philips) für die Heimbehandlung

- Wärmetherapie

Bsp: warme Öl- und Moorlaugenbäder, Kohlensäureperlbäder, milde Infrarot-A-Hyperthermie

So: Paraffin-Handbäder

Ind: Akrosklerose

Mat: Paraffingemisch mit einem Schmelzpunkt zwischen 40 und 54 °C

Meth: Erwärmung des Paraffins auf o.g. Temperatur; Eintauchen der Hände für wenige Sekunden, Paraffin an der Haut erstarren lassen, mehrfache Wiederholungen der Prozedur bis zur Ausbildung einer handschuhartigen warmen Paraffinschicht, Einschlagen der Hände in Tücher, Wärmewirkung für ca. 30 min

- Refluxösophagitis

- Diät (wenig Fett, Schokolade, Alkohol)

- Nikotinkarenz

- Oberkörperhochlagerung im Liegen

- Medikamente

Bsp: Säurehemmer, H2-Blocker, Spasmolytika, Gastroprokinetika (Metoclopramid, Cisaprid)

- Calcinosis cutis

- CO2-Laser und Wundverbände (z. B. Kalziumalginate) postoperativ

EbM: CS

Note: Heilungszeit von ca. 6 Wochen

- Medikamente

Bsp: - Marcumar (niedrigdosiert)

- Diltiazem

Neg: kardiale NW, insbes. weil hohe Dosen erforderlich sind

- Probenecid

EbM: CR

- Niereninsuffizienz

Prop: frühzeitiger Einsatz von ACE-Hemmern

Th: - Hämodialyse oder Peritonealdialyse

- Nierentransplantation

Bed: umstritten bei Sklerodermie-Pat.

- Lungenfibrose

Stoff: Tocilizumab

Wirk: Anti-IL-6

- pulmonale Hypertonie

Stoff: - Nifedipin

- Captopril

Dos: 25-75 mg/Tag

Note: ACE-Hemmer wirken nephroprotektiv (i. G. zu beta-Blocker)

- Langzeitantikoagulation

- Iloprost

Def: Prostazyklinanalogon

Appl: ggf. inhalativ

- Bosentan

Phar: Bitte registrieren / anmelden

Def: Endothelin-Rezeptorantagonist

Appl: p.o.

Co: Sildenafil

Lit: J Am Acad Dermatol. 2011 Sep;65(3):e102-4

PT: CR

- Sildenafil

Def: PDE-5-Hemmer

Phar: Bitte registrieren / anmelden

Lit: Dtsch Med Wochenschr 2004; 129: 1736-40

- Lungentransplantation

Ind: schwere Lungenbeteiligung

- Stammzelltransplantation

- Psychotherapie

Meth: autogenes Training, Biofeedback, progressive Muskelrelaxation nach Jacobson, NLP (neurolinguistisches Programmieren) zur Schmerztherapie

- Beratung durch die Sklerodermiegruppe der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF) und durch Patientengruppen

  

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