Isotretinoin
Isotretinoin
Syn: 13-cis-Retinsäure
Def: Retinoid = Vitamin A-Derivat
Histr: Entdeckung im Jahre 1952, 1971 von Bollag und Mitarbeitern synthetisiert, FDA-Zulassung zur Behandlung der nodulozystischen Akne im Jahre 1982
Eig: - orale Bioverfügbarkeit von nur ca. 25%
Urs: Abbau beginnt im Darmlumen
Folg: Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit
- biliäre Elimination bei möglicher Rückresorption durch den enterohepatischen Kreislauf
Appl: - systemisch
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Allg: Einnahme zur oder nach der (fettreichen) Hauptmahlzeit oder mit Milch
Co: ggf. Supplementation von Vitamin E (da unter Therapie abfallende Serumspiegel)
Lit: Int J Dermatol. 2013 Mar;52(3):363-6
Dos: - 0,5 bis 1,0 mg/kg/Tag über mehrere Monate
Aus: bei sehr schwerer oder stammbetonter Akne auch bis 2,0 mg/kg/Tag
Ind: jüngere Pat.
Note: Ein kompletter Behandlungszyklus soll (nach historischen Vorstellungen) 120 mg/kg betragen. Nachdem das Konzept zwischenzeitlich verlassen wurde, zeigten weitere Studien dann doch, dass eine kumulative Gesamtdosis von > 120 mg/kg zu einem deutlich reduzierten Rezidivrisiko führt (ca. 30% zu sonst 80%).
- 0,25 mg/kg/Tag über mehrere Monate
Ind: ältere Pat. mit Akne
- Beginn mit 20 mg/Tag, später Reduktion auf 10 mg/Tag (und ggf. noch weiter reduzierte Erhaltungsdosis) als häufig praktiziertes Dosisschema im klinischen Alltag
- lokal
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Co: Erythromycin 2%
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Wirk: Unterteilung in klinische Wirkungen und experimentell beobachtete Effekte
KL: - Komedolyse
- langfristige, prinzipiell aber reversible Talgdrüseninvolution
- Sebumproduktion erniedrigt
- follikuläre Keratinisation erniedrigt
- Entzündung erniedrigt
- Propionibacterium acnes erniedrigt
Exp: - keine Wirkung auf den RAR-Rezeptor, lediglich (gering) auf den RXR-Rezeptor
- Hemmung der Ornithin-Decarboxylase
- Modifikation der posttranslationalen Glykosylierung
- Hemmung des Toll-like-Rezeptors 2 (TLR-2)
- Herunterregulierung verschiedener antimikrobieller Peptide in der Haut bei Acne vulgaris: Cathelicidin, humanes Beta-Defensin-2 (HBD-2), Lactoferrin, Psoriasin (S100A7), Koebnerisin (S100A15)
Lit: Arch Dermatol Res. 2014 Jun 11. [Epub ahead of print] (München)
- Abnahme des mittleren Thrombozytenvolumens (MPV) nach dreimonatiger Isotretinoin-Einnahme als potentieller Entzündungsmarker
Lit: Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2019 Jun;28(2):65-69
- Hochregulation der p53-Expression in der Haut und in Talgdrüsen
NW: - Teratogenität
Ät: möglicherweise Überexpression des proapoptotischen Transkriptionsfaktors p53
Lit: Exp Dermatol. 2017 Aug 20. http://doi.org/10.1111/exd.13420 (Osnabrück)
Folg: - mind. eine, besser zwei sichere Verhütungsmethoden 1 Monat vor, während und bis 1 Monat nach Therapie, wobei eine der Verhütungsmethoden eine Methode 1. Wahl sein muss
Proc: Beratung über Verhütungsmethoden vor Behandlungsbeginn durch den Gynäkologen
Erkl: - Verhütungsmethoden der 1. Wahl
Bsp: - Kombinationspräparat zur oralen Kontrazeption (Pille)
- Hormonimplantat an der Oberarminnenseite
- Hormoninjektionen in die Gluteal- oder Armmuskeln
- Verhütungspflaster
- Vaginalring
- hormonhaltiges Intrauterinsystem (Hormonspirale) oder Intrauterinpessar (Kupferspirale)
- Eileiterunterbindung
- Verhütungsmethoden der 2. Wahl
Bsp: - Kondom für den Mann
- Diaphragma/Portiokappe mit Spermizid
- Notfallverhütung
Meth: - Progesteron-Präparat ("Pille danach") innerhalb von 72 h
- Intrauterinpessar (Kupferspirale) innerhalb von 5 Tagen
- Schwangerschaftstests 1 Monat vor, während (monatlich) und bis 1 Monat nach Therapie
Mat: SS-Tests mit minimaler Sensitivität von 25 I.E./ml
Proc: Vor Beginn der Behandlung müssen 2 ärztlich überwachte negative SS-Tests vorliegen. Der erste Test sollte in den ersten 3 Tagen des Menstruationszyklus durchgeführt werden bzw. 3 Wochen nach dem letzten ungeschützten Geschlechtsverkehr. Dann muss über mind. 4 Wochen konsequent verhütet werden. Nach diesen 4 Wochen kann das Rezept für eine 30-tägige Behandlung ausgestellt werden, sofern ein zweiter SS-Test innerhalb der letzten 3 Tage vor dem Besuch negativ ausgefallen ist oder beim Arztbesuch durchgeführt wird. Es sollen monatliche Kontrollschwangerschaftstests am Tage des Verordnungsbesuches oder in den 3 Tagen vor dem Arztbesuch durchgeführt werden.
- Patienteninformationsbroschüre aushändigen
- schriftliche Bestätigung der Aufklärung und Einhaltung o.g. Maßnahmen durch die Pat. im gebärfähigen Alter
- lokal Xerosis von Haut und Schleimhäuten
Vork: häufigste, fast obligate Nebenwirkung
Lok: - Lippen sind Prädilektionsstelle
Th: - Eucerin Acute Lip Balm® (PZN: 06336209) (Fa. Beiersdorf AG)
Altn: - Eucerin Lip Repair (PZN: 00074458) (Fa. Beiersdorf AG)
- Eucerin Lip Active (PZN: 00601656) (Fa. Beiersdorf AG)
- Avène Cicalfate LIPPEN® (PZN: 12742505) (Fa. Pierre Fabre Dermo-Kosmetik GmbH)
- Gesichtshaut
Th: Avène Cleanance HYDRA® Beruhigende Feuchtigkeitspflege (PZN: 10057900) / Beruhigende Reinigungscreme (PZN: 10057892) (Fa. Pierre Fabre Dermo-Kosmetik GmbH)
KI: Kontaktlinsenträger
Prop: Omega-3-Fettsäuren p.o. sollen die mukokutanen NW abschwächen
- irreversibel dünnes Kopfhaar
- Hirsutismus
- paradoxe Wirkung
Vork: Einzelfälle
KL: - Eruption neuer roter Papeln
- Fieber
- Acne fulminans
Vork: Einzelfallberichte
Bed: ätiologischer Zusammenhang unklar
Proc: bei Auftreten einer Acne fulminans unter laufender Isotretinoin-Therapie muss die Substanz abgesetzt werden
- Transaminasen und Lipide erhöht
CV: regelmäßige Laborkontrollen
- Rhabdomyolyse
Note: Muskelschwäche und -schmerzen sowie dunkler Urin können Warnzeichen sein.
Lab: Kreatinkinase und Myoglobin im Serum bei Sportlern (auch basal) bestimmen.
Lit: JAAD Case Rep. 2022 Jan 22;21:133-135. http://doi.org/10.1016/j.jdcr.2021.07.044
- Depression
Note: Isotretinoin passiert die Blut-Hirn-Schranke und beeinflusst die Genexpression insbes. in limbischen Strukturen.
Bed: Isotretinoin ist als ätiologischer Faktor umstritten
Lit: Int J Dermatol. 2013 Sep;52(9):1040-52. http://doi.org/10.1111/ijd.12169 (München)
- Nachtblindheit
- Hörverschlechterung
- Arthralgien, Myalgien
Vork: selten
- Entwicklung eines Diabetes mellitus
- Anämie
Vork: häufig
- Reduktion von Folsäure (und ggf. Vitamin B12) und Erhöhung von Homocystein
Hyp: ggf. Bedeutung für neuropsychiatrische Komplikationen und okklusive Gefäßkrankheiten
Lit: - Indian J Dermatol. 2014 Nov;59(6):630 (Türkei)
- J Cosmet Dermatol. 2019 Jul 5. http://doi.org/10.1111/jocd.13059
- JAAD Case Rep. 2019 Jun 12;5(6):563-565
PT: CR (Pat. mit aphthöser Stomatitis durch Vitamin B12-Mangel unter Isotretinoin)
Ind: - persistierende Acne papulopustulosa, Acne conglobata, Acne fulminans (nach Steroiden), zugelassen ab dem 12. Lj.
Lit: Hautarzt. 2013 Apr;64(4):263-8. http://doi.org/10.1007/s00105-012-2467-z
- Rosacea fulminans
Wirk: antikanzerogen
KI: - Schwangerschaft und Stillzeit
- Leberinsuffizienz
- Hyperlipidämie
- Hypervitaminose A
- Allergie gegen Erdnüsse oder Sojabohnen
Note: Kreuzreaktivität zwischen PR10-Proteinen in Erdnüssen, Schalenfrüchten und Sojabohnen ist besonders bei Patienten mit Birkenpollinose häufig und kann bei sensibilisierten Patienten nach Einnahme von Sojaöl enthaltenden Isotretinoin-Kapseln zu anaphylaktischen Reaktionen führen. Während es keine Berichte über mit Isotretinoin behandelte Patienten mit Sojabohnenallergie gibt, toleriert die überwiegende Mehrheit der Patienten mit Erdnuss- oder Baumnussallergie Isotretinoin. Daraus kann geschlossen werden, dass eine Sensibilisierung gegenüber Sojabohnen, Erdnüssen oder Schalenfrüchten eine Isotretinoin-Therapie nicht ausschließen sollte. Besondere Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit Sojabohnensensibilisierung geboten. Hier ist sogar der Fall von "exercise-induced anaphylaxis" beschrieben.
Lit: Allergy Asthma Clin Immunol. 2021 Oct 9;17(1):101. http://doi.org/10.1186/s13223-021-00604-8
- gleichzeitige Tetrazyklin-Einnahme
WW: - Tetrazykline
CV: keine gleichzeitige Gabe
Urs: mögliche Hirndruckerhöhung (Pseudotumor cerebri)
- MTX, Phenytoin
Folg: Konkurrenz um die Eiweißbindung
- Statine, Fibrate
Folg: erhöhtes Risiko für Erhöhung der Kreatinkinase mit Rhabdomyolyse
Mon: regelmäßige Kontrollen der Transaminasen und Blutfette sowie der Kreatinkinase (vor der Behandlung, nach 1 Monat, dann alle 3 Monate)
Zus: Zusammenfassung einiger Punkte, die mit dem Pat. besprochen werden sollten:
- Einnahme zu den Mahlzeiten
- hormonelle Kontrazeption
- regelmäßige SS-Tests ab dem 12. Lj.
- regelmäßige Laborkontrollen (ggf. plus Vitamin B12- und Folsäure-Kontrollen)
- keine Blutspenden während der Einnahme und bis 1 Monat danach
- keine gleichzeitige Einnahme von Tetrazyklinen
- Sonnenexposition vermeiden
- regelmäßiges Nachfetten der Lippen, ggf. Einsatz von künstlicher Tränenflüssigkeit
- Zurückhaltung bei kosmetischen Eingriffen während der Einnahme und bis zu 6 Monate danach
Bsp: Dermabrasion, Laseroperation, Piercing
Urs: Gefahr erhöhter Narbenbildung
Bed: umstritten, da manche Studien auf fehlende Wundheilungsstörungen hinweisen
Lit: - Dermatol Surg. 2010 Apr;36(4):483-9
Erg: normale Wundheilung bei 7 Pat. nach Dermabrasion trotz Isotretinoin-Einnahme
- Int J Dermatol. 2014 Jul 11. http://doi.org/10.1111/ijd.12544 (Indien)
Erg: normale Wundheilung bei 55 Pat. mit Prozeduren bei Aknenarben oder Hirsutismus