Bei Patienten mit multiplen primären kutanen Melanomen lassen sich nicht immer pathogene Varianten in bekannten hochpenetranten Prädispositionsgenen wie CDKN2A nachweisen. Eine australische Studie untersuchte deshalb die genetische Architektur von 79 Patienten mit mindestens fünf primären Melanomen, bei denen zuvor keine pathogene Variante in etablierten Hochrisikogenen gefunden worden war. Mittels Whole-Exome-Sequencing wurden seltene kodierende Varianten analysiert und mit SNP-Array-Daten zur Berechnung polygener Risikoscores kombiniert. Zwar fanden sich seltene Varianten mit unklarer oder moderater Bedeutung unter anderem in Genen der Pigmentierung und DNA-Schadensantwort, bei den meisten Patienten ließ sich die ausgeprägte Melanomneigung jedoch nicht durch eine einzelne genetische Veränderung erklären. Auffällig waren dagegen eine signifikante Anreicherung von MC1R-Risikoallelen und deutlich höhere polygene Risikoscores als bei populationsbasierten Melanomfällen. Patienten mit seltenen, potenziell pathogenen Varianten in Krebsprädispositionsgenen wiesen tendenziell niedrigere polygene Risikoscores auf, was auf unterschiedliche, sich möglicherweise ergänzende genetische Risikokonstellationen hindeutet. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass eine außergewöhnlich hohe Zahl primärer Melanome auch durch die kumulative Wirkung zahlreicher Varianten mit jeweils geringem oder moderatem Einzeleffekt entstehen kann. Perspektivisch könnte daher die gemeinsame Bewertung seltener Varianten und polygener Risikoscores die genetische Risikostratifizierung beim Melanom ergänzen; für eine routinemäßige klinische Anwendung solcher Scores sind jedoch weitere Validierung und standardisierte Schwellenwerte erforderlich.

Quelle:

J Invest Dermatol. 2026 Feb 26. http://doi.org/10.1016/j.jid.2026.02.012

Genetic architecture of multiple primary cutaneous melanoma in the absence of high-penetrance susceptibility genes.

Johansson PA, Palmer JM, Brooks KM, Herbert Chan H, Pritchard AL, Wilson D, Martin LK, Guitera P, Hayward NK.