Merkelzell-Karzinom (MCC)
Merkelzell-Karzinom (MCC)
Engl: Merkel cell carcinoma
Histr: Erstbeschreibung der Zellen durch den Göttinger Dermatologen Friedrich Sigmund Merkel (1845-1919), Erstbeschreibung des Tumors (als "trabekuläres Karzinom der Haut") durch Cyril Toker im Jahre 1972
Def: epithelialer Tumor, der in seiner Differenzierung Merkel-Zellen ähnelt, assoziiert mit Polyomavirus-Infektion (MCPyV) und meist an lichtexponierten Körperstellen älterer Pat. (> 50 J.) auftretend ©
Note: - Merkel-Zellen sind neuroektodermale/neuroendokrine Zellen, die im Stratum basale der Epidermis und in der äußeren Haarwurzelscheide vorkommen.
Fkt: - langsam adaptierende Mechanorezeptoren mit einer synaptischen Verbindung zu Nervenfasern vom Typ I
- Produktion zahlreicher Transmitter/Botenstoffe: NGF, Substanz P, VIP u. a.
- Es erscheint wahrscheinlicher, dass das MCC nicht von differenzierten Merkel-Zellen abstammt, sondern von Merkelzell-Vorläufern (aus epidermalen Stammzellen oder Haarfollikelstammzellen) oder von Prä-B-Zellen, Pro-B-Zellen oder dermalen Fibroblasten
- Die Tumoren können hormonproduzierend sein, z. B. ACTH. Damit könnte es theoretisch z. B. zu einer postoperativen Hyponatriämie kommen.
- Das Polyomavirus kodiert für 2 potentielle Onkoproteine: small T antigen (sT) und Large T antigen (LT), wobei letzteres für die Proliferation und das Überleben von entwickelten Tumorzellen verantwortlich sein soll.
Lit: Hautarzt. 2017 Mar;68(3):204-210.
Merk: AEIOU-Kriterien
Def: Asymptomatik (nicht schmerzend, nicht juckend), Expansion (rasches Größenwachstum), Immunsuppression, "Older" (Pat. jenseits des 50. Lj.), UV-Exposition (Prädilektion für die sonnenexponierten Hautareale)
Bed: Bei 89% der Pat. treffen mind. 3 Kriterien zu.
Etlg: - MCPyV-positive Tumore
Eig: - hierzulande häufig (ca. 80% d.F.)
Note: Infektion wahrscheinlich in der Kindheit in der Mehrzahl d.F.; Langzeitpersistenz als latente Infektion beim Wirtsorganismus möglich
- reaktives T-Zell-Infiltrat durch virale Onkoproteine
- im Verlauf verminderte zytotoxische T-Zell-Antwort durch inhibitorische Mechanismen wie PD-1/PD-L1 oder TIM-3
- MCPyV-negative Tumore
Eig: - häufiger in Ländern mit hoher UV-Belastung wie z. B. Australien
- viele Mutationen, die eine UV-Signatur tragen
- T-Zell-Antwort durch Neoantigene
- wahrscheinlich aggressiver als MCPyV-positive Tumore
Lit: J Invest Dermatol. 2016 Nov 1. pii: S0022-202X(16)32613-6. http://doi.org/10.1016/j.jid.2016.10.028 (USA)
Risk: - Immunsuppression
Bsp: Transplantation, HIV, CLL
- kumulative UV-Exposition
Co: Voriconazol
Lit: J Dermatol. 2019 Mar 12. http://doi.org/10.1111/1346-8138.14849
- Vitamin D-Defizienz
Vork: ca. 65% d. F., assoziiert mit größeren Tumoren und schlechterer Prognose
- Radiatio
Lit: Ann Dermatol Venereol. 2013 Jan;140(1):41-5; J Dermatol. 2014 Dec 16. http://doi.org/10.1111/1346-8138.12737 (Japan)
PT: CR
Vork: - ansteigende Inzidenz von aktuell 0,6/100.000/Jahr
- meist kaukasische Rasse
- meist ältere Menschen (mittleres Erkrankungsalter bei Erstdiagnose: 75.-80. Lebensjahr)
KL: blaurote, teleangiektatische, z. T. apfelsinenartige Knoten 5
Lok: Prädilektionsstelle: Kopf- und Halsregion und Extremitäten
- extrafaciale MCC unter dem Bild einer "Zyste"
Lit: - J Drugs Dermatol. 2022 Mar 1;21(3):304-308. http://doi.org/10.36849/JDD.6248
So: selten Kollision/Assoziation mit anderen Entitäten wie Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, aktinischer Keratose, Adnextumor oder Morbus Bowen
Verl: asymptomatisch mit raschem Größenwachstum
Di: - Biopsie/Exzision mit Histologie und IHC 7 5 5
Note: In Einzelfällen kann es nach der diagnostischen Biopsie zu einer kompletten Tumorregression kommen
Lit: J Dermatol. 2015 Feb 24. http://doi.org/10.1111/1346-8138.12805 (Japan)
Hyp: Reduktion von PD-1-positiven Zellen scheint mit Tumorregression assoziiert
- Sentinel-Lymphknotendissektion innerhalb von 6 Wochen nach Erstdiagnose
Proc: Bei Positivität wird teils eine radikale Lymphadenektomie und/oder Radiatio empfohlen, was jeweils bislang nicht zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens unter Studienbedingungen geführt hat.
- LK-Sonografie
- CT Thorax und Abdomen, alternativ ggf. PET-CT
Ass: - neurologische Symptome
KL: - Enzephalomyelitis paraneoplastischer Genese
- Lambert-Eaton-Myasthenie
- Zweitmalignom
Vork: 25% d. F.
EM: - einzigartiges Zytoskelett aus Zytokeratinen (CK) und Neurofilamenten
- neuroendokrine Granula
Hi: 3 Typen unterschiedlichen Differenzierungsgrades werden histologisch unterschieden
Bef: - koriale Tumorinfiltrate aus monomorphen, basophilen Zellen
- Aussparung von Epidermis und Adnexe
- kaum entzündliche Infiltrate
Etlg: - trabekulärer/klassischer Typ
Eig: am besten differenziert, damit günstigste Prognose
- intermediärer Typ
Vork: am häufigsten (80% d. F.)
- kleinzelliger Typ
Eig: am wenigsten differenziert, damit schlechteste Prognose
So: - sarkomatöse Differenzierung
Lit: Int J Dermatol. 2013 Jan;52(1):93-5
Vork: selten (7. publizierter Fall)
- glanduläre Differenzierung
- mesenchymale Differenzierung
- Epidermotropismus bzw. intraepidermales MCC / MCC in situ
DD: intraepidermale Merkelzell-Hyperplasie
Lit: Am J Dermatopathol. 2023 Jul 1;45(7):505-508. http://doi.org/10.1097/DAD.0000000000002457
Lit: - Am J Dermatopathol. 2020 Dec;42(12):977-980. http://doi.org/10.1097/DAD.0000000000001793
- Australas J Dermatol. 2020 Nov 20. http://doi.org/10.1111/ajd.13513
- Am J Dermatopathol. 2023 Apr 1;45(4):242-245. http://doi.org/10.1097/DAD.0000000000002372
- Assoziation mit anderen malignen und benignen Neoplasien
Lit: Am J Dermatopathol. 2020 Sep;42(9):629-640 (NEWSBLOG)
IHC: - NSE (neuronspezifische Enolase, positiv in der Mehrzahl d.F., aber teils auch beim kleinzelligen Bronchialkarzinom)
Note: Serum-NSE-Spiegel könnten prognostische Bedeutung als Marker für das Rezidiv- und Mortalitätsrisiko haben.
Lit: Br J Dermatol. 2022 Jun 28. http://doi.org/10.1111/bjd.21717
- CK 20
Note: - ferner Positivität für CK8, CK18, CK19
- Metastasen können im Gegensatz zum Primarius CK 20-Positivität verlieren und Transcription factor-1-Expression entwickeln.
Lit: Am J Dermatopathol. 2014 Jun 4. [Epub ahead of print] (USA)
- HIP1 (Huntington interacting protein 1)
- CgA (Chromogranin A)
Bed: fakultativ positiv, teils auch beim kleinzelligen Bronchialkarzinom positiv. Dieses kann durch Positivität von TTF-1 (Thyroidaler Transkriptionsfaktor 1) abgegrenzt werden.
- Lefty
Def: TGF-beta-verwandtes Protein
Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Feb 5. http://doi.org/10.1111/jdv.16271
Erg: niedrige Expression korreliert mit MCC-spezifischem Tod
DD: - kutane Metastase eines kleinzelligen (Bronchial-)Karzinoms
Hi: praktisch identisch zum Merkel-Zell-Tumor
IHC: - keine Expression von CK 20
- Expression von CK 7 und TTF1 (thyreoidaler Transkriptionsfaktor-1) i. G. zum MCC
- malignes Melanom
IHC: - Expression von HMB45 und Melan-A/MART-1 i.G. zum MCC
- Expression von Protein S-100
CV: prinzipiell (aber seltener) auch beim MCC möglich
- Rhabdomyosarkom
Lit: Am J Dermatopathol. 2022 Jan 5. http://doi.org/10.1097/DAD.0000000000002124
Prog: - Exitus letalis bei mehr als 1/3 d.F. (in der Chemotherapie-Ära)
- Der LK-Befall ist für die Prognose entscheidend: 5-JÜR bei Befall von 0 LK: 76%; 5-JÜR bei Befall von 1 LK: 50%; 5-JÜR bei Befall von 2 LK: 47%, 5-JÜR bei Befall von 3-5 LK: 42%; 5-JÜR bei Befall von mind. 6 LK: 24%
Di: J Am Acad Dermatol. 2014 Apr;70(4):637-43 (USA)
PT: retrospektive Kohorten-Analyse von 8044 Fällen aus der nationalen Datenbank
- 5-JÜR bei Primärtumor kleiner 2 cm: 66-75%, bei Primärtumor über 2 cm: 50-60%, bei LK-Filiae: 42-52%, bei Fernmetastasen 18%.
- Ein hohes Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NRL, neutrophil-to-lymphocyte ratio) soll mit einer schlechten Prognose assoziiert sein.
Lit: J Am Acad Dermatol. 2016 Oct;75(4):712-721.e1 (Frankreich)
- Verringerte Immunreaktivität von 5-Hydroxymethylcytosin bei primären Merkelzellkarzinomen ist ein starker Prädiktor für krankheitsspezifischen Tod
Lit: Br J Dermatol. 2019 Jan 31. http://doi.org/10.1111/bjd.17705
Filia: primär lymphogen
Di: Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie
Syn: Octreotid-Szintigraphie
Ind: V. a. Metastasierung
Bed: experimentell, allenfalls zur Verlaufskontrolle (kein primäres Diagnostikum)
TNM: TNM-Einteilung MCC , Stadien-Einteilung MCC
- Case Rep Dermatol. 2021 Nov 25;13(3):525-529. http://doi.org/10.1159/000519649
- Indian J Dermatol. 2022 Jan-Feb;67(1):94. http://doi.org/10.4103/ijd.ijd_266_21
- JAAD Case Rep. 2023 Mar 31;34:105-107. http://doi.org/10.1016/j.jdcr.2023.03.011
- Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2024 Sep-Oct;90(5):704. http://doi.org/10.25259/IJDVL_1281_2023
Th: - Exzision mit (möglichst) 1-2 cm SA
Etlg: - 1 cm SA bei Tumordurchmesser von bis zu 2 cm
- 2 cm SA bei Tumordurchmesser > 2 cm
Note: - An Problemlokalisationen (z. B. Gesicht) mikrographische Chirurgie mit niedrigem SA
- Satelliten- oder In-Transit-Metastasen sollten möglichst ebenfalls exzidiert werden. Alternativ können Elektrochemotherapie, Radiatio und/oder Chemotherapie zum Einsatz kommen.
Co: SLND (Sentinel-Lymphknotendissektion)
Ind: Pat. mit MCC und klinisch negativem regionärem LK-Status
Erg: positiv in ca. 25% d. F.
Bef: meist subkapsuläre Tumorinfiltrate (86% d. F.)
- Radiatio
Meth: - postoperativ/adjuvant
Bed: Exzision und adjuvante Radiatio des Primärtumorbetts gelten als GS.
Ausn: Verzicht auf Radiatio bei einem Tumordurchmesser unter 1 cm scheint vertretbar.
Dos: 50-55 Gy Gesamtdosis bzw. 60-66 Gy bei positiven Schnitträndern (R1-Situation)
Note: Ob bei negativem Sentinel auf eine Radiatio der regionären LK-Station verzichtet werden kann, wird kontrovers diskutiert. Eine große Studie von 2016 spricht sich dafür aus.
Lit: Br J Dermatol. 2016 Feb;174(2):273-81 (Australien)
PT: CS (721 Fälle)
- primäre Therapieoption oder Radiatio makroskopischer Tumorreste (R2-Situation)
Ind: Problemlokalisationen oder signifikante Begleiterkrankungen
Lit: Arch Dermatol 2003; 139: 1587-90
PT: CT (9 Pat. erhielten ausschließlich Radiotherapie)
Dos: 70 Gy Gesamtdosis mit einer Fraktionierung von 5x2,0 Gy/Woche
Lit: L DDG
- palliativ bei lokoregionären Metastasen oder Fernmetastasen
Note: Eine adjuvante Radiatio der regionären LK nach radikaler Lymphadenektomie bei Pat. mit positivem SLN wird i. d. R. nicht empfohlen.
- Lymphadenektomie
Ind: nodale Makrometastasen oder positiver Sentinel-Lymphknoten
- Chemotherapie
Ind: lokoregionäre Metastasen oder Fernmetastasen (Behandlung möglichst im Rahmen klinischer Studien)
Note: ABCB5-Positivität ist mit Chemotherapie-Resistenz assoziiert.
Lit: J Invest Dermatol. 2016 Jan 28. pii: S0022-202X(16)00356-0. http://doi.org/10.1016/j.jid.2015.12.038 (USA)
Stoff: Auswahl von Polychemotherapieschemata (analog zum kleinzelligen Bronchialkarzinom):
- Cyclophosphamid plus Methotrexat plus 5-Fluorouracil
- Etoposid = VP-16 plus Cisplatin plus Doxorubicin plus Bleomycin
- Cyclophosphamid plus Doxorubicin/Epirubicin plus Vincristin (ggf. plus Prednison)
- Etoposid plus Cisplatin/Carboplatin
So: Extremitätenperfusion
Stoff: TNF-alpha, Melphalan
Ind: lokoregionärer Befall
- Avelumab
Def: Anti-PD-L1
Phar: Bitte registrieren / anmelden
Bed: Zulassung als second line und first line Therapeutikum in den USA, seit 2017 von der EMA zugelassen
Ind: therapieresistentes, metastasiertes MCC (hier first-line)
Dos: 10 mg/kg i.v. (über einen Zeitraum von 1 h) alle 2 Wochen
Note: Co-Medikation mit Paracetamol und Antihistaminikum bei mindestens den ersten 4 Behandlungen.
Mon: Hämatologie und klinische Chemie (inkl. TSH, fT4) vor und während der Therapie
Pos: tendentiell eher wenig NW, häufig (> 1 von 10 Behandelten) sind Anämie, GI-Symptome, Fatigue, Ödeme an den Extremitäten, Gewichtsverlust/Appetitlosigkeit
CV: Bericht einer letalen Thrombozytopenie unter Avelumab beim metastasierten Merkelzellkarzinom
Lit: J Dtsch Dermatol Ges. 2019 Jan;17(1):73-75. http://doi.org/10.1111/ddg.13722_g
Neg: - sekundäre Resistenzentwicklung (auch hier) möglich
- Hyperprogression möglich
Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 Jan 20. http://doi.org/10.1111/jdv.18887
Altn: Pembrolizumab (noch keine Zulassung), Nivolumab
Note: auch bei HIV-Infektion möglich
Lit: JAAD Case Rep. 2020 Dec 1;8:28-33. http://doi.org/10.1016/j.jdcr.2020.11.020
- Retifanlimab
Def: Anti-PD-1
Histr: 1/2023 von der EMA als orphan drug für inoperables, nicht auf Strahlentherapie ansprechendes, rezidivierendes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes MCC ausgewiesen
Phar: Bitte registrieren / anmelden
Appl: alle 4 Wochen i.v. (Infusionszeit von ca. 30 min)
- Talimogen Laherparepvec (TVEC)
Lit: - JAAD Case Rep. 2019 Aug 29;5(9):782-786
Erg: 4 aufeinanderfolgende Patienten mit rezidivierendem regional fortgeschrittenem Merkel-Zellkarzinom erreichten ein medianes progressionsfreies Überleben von mehr als 16 Monaten bei minimaler Toxizität
- JAAD Case Rep. 2019 Sep 24;5(10):849-851
- Australas J Dermatol. 2022 Jun 6. http://doi.org/10.1111/ajd.13881
- Dermatol Online J. 2022 Jan 15;28(1). http://doi.org/10.5070/D328157059
- JAAD Case Rep. 2023 Feb 6;36:15-17. http://doi.org/10.1016/j.jdcr.2022.12.025
- Imiquimod topisch
Lit: Br J Dermatol. 2020 Aug 26. http://doi.org/10.1111/bjd.19402
Ind: > 90jährige Patientin mit Rezidiv eines MCC am Kinn
- Nachsorge
Proc: Empfehlung von klinischen und ggf. sonografischen Kontrollen alle 6-12 Wochen im 1. Jahr, alle 3 Monate ab dem 2. Jahr, alle 6 Monate ab dem 3. Jahr