Merkelzell-Karzinom (MCC)

Zuletzt geändert von Thomas Brinkmeier am 2021/06/06 17:31

Merkelzell-Karzinom (MCC)

Engl: Merkel cell carcinoma

Histr: Erstbeschreibung der Zellen durch den Göttinger Dermatologen Friedrich Sigmund Merkel (1845-1919), Erstbeschreibung des Tumors (als "trabekuläres Karzinom der Haut") durch Cyril Toker im Jahre 1972

Def: epithelialer Tumor, der in seiner Differenzierung Merkel-Zellen ähnelt, assoziiert mit Polyomavirus-Infektion (MCPyV) und meist an lichtexponierten Körperstellen älterer Pat. (> 50 J.) auftretend ©

Note: - Merkel-Zellen sind neuroektodermale/neuroendokrine Zellen, die im Stratum basale der Epidermis und in der äußeren Haarwurzelscheide vorkommen.

Fkt: - langsam adaptierende Mechanorezeptoren mit einer synaptischen Verbindung zu Nervenfasern vom Typ I

- Produktion zahlreicher Transmitter/Botenstoffe: NGF, Substanz P, VIP u. a.

- Es erscheint wahrscheinlicher, dass das MCC nicht von differenzierten Merkel-Zellen abstammt, sondern von Merkelzell-Vorläufern (aus epidermalen Stammzellen oder Haarfollikelstammzellen) oder von Prä-B-Zellen, Pro-B-Zellen oder dermalen Fibroblasten

- Die Tumoren können hormonproduzierend sein, z. B. ACTH. Damit könnte es theoretisch z. B. zu einer postoperativen Hyponatriämie kommen.

- Das Polyomavirus kodiert für 2 potentielle Onkoproteine: small T antigen (sT) und Large T antigen (LT), wobei letzteres für die Proliferation und das Überleben von entwickelten Tumorzellen verantwortlich sein soll.

Lit: Hautarzt. 2017 Mar;68(3):204-210.  

Merk: AEIOU-Kriterien

Def: Asymptomatik (nicht schmerzend, nicht juckend), Expansion (rasches Größenwachstum), Immunsuppression, "Older" (Pat. jenseits des 50. Lj.), UV-Exposition (Prädilektion für die sonnenexponierten Hautareale)

Bed: Bei 89% der Pat. treffen mind. 3 Kriterien zu.

Etlg: - MCPyV-positive Tumore

Eig: - hierzulande häufig (ca. 80% d.F.)

Note: Infektion wahrscheinlich in der Kindheit in der Mehrzahl d.F.; Langzeitpersistenz als latente Infektion beim Wirtsorganismus möglich

- reaktives T-Zell-Infiltrat durch virale Onkoproteine

- im Verlauf verminderte zytotoxische T-Zell-Antwort durch inhibitorische Mechanismen wie PD-1/PD-L1 oder TIM-3

- MCPyV-negative Tumore

Eig: - häufiger in Ländern mit hoher UV-Belastung wie z. B. Australien

- viele Mutationen, die eine UV-Signatur tragen

- T-Zell-Antwort durch Neoantigene

- wahrscheinlich aggressiver als MCPyV-positive Tumore

Lit: J Invest Dermatol. 2016 Nov 1. pii: S0022-202X(16)32613-6. http://doi.org/10.1016/j.jid.2016.10.028 (USA)

Risk: - Immunsuppression

Bsp: Transplantation, HIV, CLL

- kumulative UV-Exposition

Co: Voriconazol

Lit: J Dermatol. 2019 Mar 12. http://doi.org/10.1111/1346-8138.14849

- Vitamin D-Defizienz

Vork: ca. 65% d. F., assoziiert mit größeren Tumoren und schlechterer Prognose

- Radiatio

Lit: Ann Dermatol Venereol. 2013 Jan;140(1):41-5; J Dermatol. 2014 Dec 16. http://doi.org/10.1111/1346-8138.12737 (Japan)

PT: CR

Vork: - ansteigende Inzidenz von aktuell 0,6/100.000/Jahr

- meist kaukasische Rasse

- meist ältere Menschen (mittleres Erkrankungsalter bei Erstdiagnose: 75.-80. Lebensjahr)

KL: blaurote, teleangiektatische, z. T. apfelsinenartige Knoten 5

So: selten Kollision/Assoziation mit anderen Entitäten wie Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, aktinischer Keratose, Adnextumor oder Morbus Bowen  

Verl: asymptomatisch mit raschem Größenwachstum

Di: - Biopsie/Exzision mit Histologie und IHC 5 5

Note: In Einzelfällen kann es nach der diagnostischen Biopsie zu einer kompletten Tumorregression kommen  

Lit: J Dermatol. 2015 Feb 24. http://doi.org/10.1111/1346-8138.12805 (Japan)

Hyp: Reduktion von PD-1-positiven Zellen scheint mit Tumorregression assoziiert

- Sentinel-Lymphknotendissektion innerhalb von 6 Wochen nach Erstdiagnose

Proc: Bei Positivität wird teils eine radikale Lymphadenektomie und/oder Radiatio empfohlen, was jeweils bislang nicht zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens unter Studienbedingungen geführt hat.

- LK-Sonografie

- CT Thorax und Abdomen, alternativ ggf. PET-CT

Ass: - neurologische Symptome

KL: - Enzephalomyelitis paraneoplastischer Genese

- Lambert-Eaton-Myasthenie

- Zweitmalignom

Vork: 25% d. F.

Lok: Prädilektionsstelle: Kopf- und Halsregion und Extremitäten

So: MCC im Hoden  

EM: - einzigartiges Zytoskelett aus Zytokeratinen (CK) und Neurofilamenten

- neuroendokrine Granula

Hi: 3 Typen unterschiedlichen Differenzierungsgrades werden histologisch unterschieden

Bef: - koriale Tumorinfiltrate aus monomorphen, basophilen Zellen

- Aussparung von Epidermis und Adnexe

- kaum entzündliche Infiltrate

Etlg: - trabekulärer/klassischer Typ

Eig: am besten differenziert, damit günstigste Prognose

- intermediärer Typ

Vork: am häufigsten (80% d. F.)

- kleinzelliger Typ

Eig: am wenigsten differenziert, damit schlechteste Prognose

So: - sarkomatöse Differenzierung

Lit: Int J Dermatol. 2013 Jan;52(1):93-5

Vork: selten (7. publizierter Fall)

- glanduläre Differenzierung

- mesenchymale Differenzierung

- Epidermotropismus bzw. intraepidermales MCC

Lit: - Am J Dermatopathol. 2020 Dec;42(12):977-980. http://doi.org/10.1097/DAD.0000000000001793

- Australas J Dermatol. 2020 Nov 20. http://doi.org/10.1111/ajd.13513

- Assoziation mit anderen malignen und benignen Neoplasien

Lit: Am J Dermatopathol. 2020 Sep;42(9):629-640 (NEWSBLOG)

IHC: - NSE (neuronspezifische Enolase, positiv in der Mehrzahl d.F., aber teisl auch bim kleinzelligen Bronchialkarzinom)

- CK 20

Note: - ferner Positivität für CK8, CK18, CK19

- Metastasen können im Gegensatz zum Primarius CK 20-Positivität verlieren und Transcription factor-1-Expression entwickeln.

Lit: Am J Dermatopathol. 2014 Jun 4. [Epub ahead of print] (USA)

- HIP1 (Huntington interacting protein 1)

- CgA (Chromogranin A)

Bed: fakultativ positiv, teils auch beim kleinzelligen Bronchialkarzinom positiv. Dieses kann durch Positivität von TTF-1 (Thyroidaler Transkriptionsfaktor 1) abgegrenzt werden.

- MCPyV-T-Antigen

- Lefty

Def: TGF-beta-verwandtes Protein

Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Feb 5. http://doi.org/10.1111/jdv.16271

Erg: niedrige Expression korreliert mit MCC-spezifischem Tod

DD: - kutane Metastase eines kleinzelligen (Bronchial-)Karzinoms

Hi: praktisch identisch zum Merkel-Zell-Tumor

IHC: - keine Expression von CK 20

- Expression von CK 7 und TTF1 (thyreoidaler Transkriptionsfaktor-1) i. G. zum MCC

- malignes Melanom

IHC: - Expression von HMB45 und Melan-A/MART-1 i.G. zum MCC

- Expression von Protein S-100

CV: prinzipiell (aber seltener) auch beim MCC möglich

Prog: - Exitus letalis bei mehr als 1/3 d.F. (in der Chemotherapie-Ära)

- Der LK-Befall ist für die Prognose entscheidend: 5-JÜR bei Befall von 0 LK: 76%; 5-JÜR bei Befall von 1 LK: 50%; 5-JÜR bei Befall von 2 LK: 47%, 5-JÜR bei Befall von 3-5 LK: 42%; 5-JÜR bei Befall von mind. 6 LK: 24%

Di: J Am Acad Dermatol. 2014 Apr;70(4):637-43 (USA)

PT: retrospektive Kohorten-Analyse von 8044 Fällen aus der nationalen Datenbank

- 5-JÜR bei Primärtumor kleiner 2 cm: 66-75%, bei Primärtumor über 2 cm: 50-60%, bei LK-Filiae: 42-52%, bei Fernmetastasen 18%.

- Ein hohes Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NRL, neutrophil-to-lymphocyte ratio) soll mit einer schlechten Prognose assoziiert sein.

Lit: J Am Acad Dermatol. 2016 Oct;75(4):712-721.e1 (Frankreich)

- Verringerte Immunreaktivität von 5-Hydroxymethylcytosin bei primären Merkelzellkarzinomen ist ein starker Prädiktor für krankheitsspezifischen Tod

Lit: Br J Dermatol. 2019 Jan 31. http://doi.org/10.1111/bjd.17705

Filia: primär lymphogen

Di: Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie

Syn: Octreotid-Szintigraphie

Ind: V. a. Metastasierung

Bed: experimentell, allenfalls zur Verlaufskontrolle (kein primäres Diagnostikum)

TNM: TNM-Einteilung MCC , Stadien-Einteilung MCC

Th: - Exzision mit (möglichst) 1-2 cm SA

Etlg: - 1 cm SA bei Tumordurchmesser von bis zu 2 cm

- 2 cm SA bei Tumordurchmesser > 2 cm

Note: - An Problemlokalisationen (z. B. Gesicht) mikrographische Chirurgie mit niedrigem SA

- Satelliten- oder In-Transit-Metastasen sollten möglichst ebenfalls exzidiert werden. Alternativ können Elektrochemotherapie, Radiatio und/oder Chemotherapie zum Einsatz kommen.

Co: SLND (Sentinel-Lymphknotendissektion)

Ind: Pat. mit MCC und klinisch negativem regionärem LK-Status

Erg: positiv in ca. 25% d. F.

Bef: meist subkapsuläre Tumorinfiltrate (86% d. F.)

- Radiatio

Meth: - postoperativ/adjuvant

Bed: Exzision und adjuvante Radiatio des Primärtumorbetts gelten als GS.

Ausn: Verzicht auf Radiatio bei einem Tumordurchmesser unter 1 cm scheint vertretbar.

Dos: 50-55 Gy Gesamtdosis bzw. 60-66 Gy bei positiven Schnitträndern (R1-Situation)

Note: Ob bei negativem Sentinel auf eine Radiatio der regionären LK-Station verzichtet werden kann, wird kontrovers diskutiert. Eine große Studie von 2016 spricht sich dafür aus.

Lit: Br J Dermatol. 2016 Feb;174(2):273-81 (Australien)

PT: CS (721 Fälle)

- primäre Therapieoption oder Radiatio makroskopischer Tumorreste (R2-Situation)

Ind: Problemlokalisationen oder signifikante Begleiterkrankungen

Lit: Arch Dermatol 2003; 139: 1587-90

PT: CT (9 Pat. erhielten ausschließlich Radiotherapie)

Dos: 70 Gy Gesamtdosis mit einer Fraktionierung von 5x2,0 Gy/Woche

Lit: L DDG

- palliativ bei lokoregionären Metastasen oder Fernmetastasen

Note: Eine adjuvante Radiatio der regionären LK nach radikaler Lymphadenektomie bei Pat. mit positivem SLN wird i. d. R. nicht empfohlen.

- Lymphadenektomie

Ind: nodale Makrometastasen oder positiver Sentinel-Lymphknoten

- Chemotherapie

Ind: lokoregionäre Metastasen oder Fernmetastasen (Behandlung möglichst im Rahmen klinischer Studien)

Note: ABCB5-Positivität ist mit Chemotherapie-Resistenz assoziiert.

Lit: J Invest Dermatol. 2016 Jan 28. pii: S0022-202X(16)00356-0. http://doi.org/10.1016/j.jid.2015.12.038 (USA)

Stoff: Auswahl von Polychemotherapieschemata (analog zum kleinzelligen Bronchialkarzinom):

- Cyclophosphamid plus Methotrexat plus 5-Fluorouracil

- Etoposid = VP-16 plus Cisplatin plus Doxorubicin plus Bleomycin

- Cyclophosphamid plus Doxorubicin/Epirubicin plus Vincristin (ggf. plus Prednison)

- Etoposid plus Cisplatin/Carboplatin

So: Extremitätenperfusion

Stoff: TNF-alpha, Melphalan

Ind: lokoregionärer Befall

- Imatinib

Phar: Bitte registrieren / anmelden

Wirk: Inhibition der Tyrosinkinase

Bed: experimentell

Lit: J Am Acad Dermatol. 2013 Oct;69(4):e181-3. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2013.03.042 (Wien)

- Ipilimumab

Bed: kein Überlebensvorteil bei vergleichsweise hoher Toxizität (aktuell obsolet)

- Avelumab

Def: Anti-PD-L1

Phar: Bitte registrieren / anmelden

Bed: Zulassung als second line und first line Therapeutikum in den USA, seit 2017 von der EMA zugelassen

Ind: therapieresistentes, metastasiertes MCC (hier first-line)

Dos: 10 mg/kg i.v. (über einen Zeitraum von 1 h) alle 2 Wochen

Note: Co-Medikation mit Paracetamol und Antihistaminikum bei mindestens den ersten 4 Behandlungen.

Mon: Hämatologie und klinische Chemie (inkl. TSH, fT4) vor und während der Therapie

Pos: tendentiell eher wenig NW, häufig (> 1 von 10 Behandelten) sind Anämie, GI-Symptome, Fatigue, Ödeme an den Extremitäten, Gewichtsverlust/Appetitlosigkeit

CV: Bericht einer letalen Thrombozytopenie unter Avelumab beim metastasierten Merkelzellkarzinom

Lit: J Dtsch Dermatol Ges. 2019 Jan;17(1):73-75. http://doi.org/10.1111/ddg.13722_g

Neg: sekundäre Resistenzentwicklung (auch hier) möglich

Altn: Pembrolizumab (noch keine Zulassung), Nivolumab

Note: auch bei HIV-Infektion möglich

Lit: JAAD Case Rep. 2020 Dec 1;8:28-33. http://doi.org/10.1016/j.jdcr.2020.11.020

- Talimogen Laherparepvec (TVEC)

Lit: - JAAD Case Rep. 2019 Aug 29;5(9):782-786

Lit: 4 aufeinanderfolgende Patienten mit rezidivierendem regional fortgeschrittenem Merkel-Zellkarzinom erreichten ein medianes progressionsfreies Überleben von mehr als 16 Monaten bei minimaler Toxizität

- JAAD Case Rep. 2019 Sep 24;5(10):849-851

- Imiquimod topisch

Lit: Br J Dermatol. 2020 Aug 26. http://doi.org/10.1111/bjd.19402

Ind: > 90jährige Patientin mit Rezidiv eines MCC am Kinn

- Nachsorge

Proc: Empfehlung von klinischen und ggf. sonografischen Kontrollen alle 6-12 Wochen im 1. Jahr, alle 3 Monate ab dem 2. Jahr, alle 6 Monate ab dem 3. Jahr

  

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