Bullöses Pemphigoid (BP)
Bullöses Pemphigoid (BP)
Gen: - Häufung von HLA-DQ7
- Polymorphismen im mitochondrial kodierten ATP-Synthase 8-Gen
Lit: Exp Dermatol. 2015 Sep;24(9):655-6 (USA)
Pg: - IgG-Bildung gegen ein intrazytoplasmatisches 230-kD-Protein (BPAG1 = Dystonin) der Hemidesmosomen der Basalzellen
Note: - Die Kilo-Dalton-Angabe des Zielantigens schwanken meist zwischen 220-240 kD.
- Desmosomen sind Verbindungen zwischen zwei Keratinozyten, Hemidesmosomen sind Verbindungen zwischen Keratinozyt und Basalmembran
- Ak-Bildung (IgG und IgE) gegen ein transmembranöses 180 kD-Protein (BPAG2), das als Kollagen XVII (COL17) identifiziert wurde . Dieses verbindet die Hemidesmosomen mit der Lamina densa, zieht also durch die Lamina lucida hindurch. Die immundominante Domäne liegt nahe der Plasmamembran und wird als NC16A bezeichnet.
Exp: Entscheidend für die Schwere und den Phänotyp des BP soll die Ak-Bindung gegen das NH2-Ende der 180 kD-Ektodomäne sein (und nicht gegen das COOH-Ende).
PPh: - Ak-Bindung linear entlang der Basalmembran
- Aktivierung von Komplement und Freisetzung von Leukotrien B4 aus Mastzellen
- Einwandern von Eosinophilen
- Freisetzung von Proteasen durch die Eosinophilen, Th2-Zytokinmuster
Bef: - Epidermotropismus mit Produktion von IL-4 und IL-13 i. R. der Blasenbildung und Erhöhung von IL-10 i. R. der Remission (z. B. steroidinduziert)
- Neutrophilenelastase
- antigenspezifische Degranulation von Mastzellen und/oder Basophilen
Urs: Nachweis von IgE-Autoantikörpern
- Läsionen innerhalb der Basalmembran mit Zerstörung der epidermodermalen Integrität (insbes. Destruktion von COL17)
Note: Die Ablagerung von IgE in der Basalmembranzone ist mit der Schwere des bullösen Pemphigoids und dem therapeutischen Ansprechen assoziiert.
Lit: Br J Dermatol. 2019 Jul 22. http://doi.org/10.1111/bjd.18364
- subepidermale, intrajunktionale Blasenbildung
Note: Die Blasen sind relativ stabil, da die gesamte Epidermis die Blasendecke bildet.
Ass: - paraneoplastisches Auftreten
Vork: ca. 25% d.F.
Bed: - nicht unumstritten; neuere Daten lassen eher eine Koinzidenz als Assoziation vermuten
- wahrscheinlich Assoziation mit kutanen Plattenepithelkarzinomen und Lymphomen
Lit: Acta Derm Venereol. 2020 Oct 14;100(17):adv00289 (NEWSBLOG)
- andere Autoimmunkrankheiten, z. B. rheumatoide Arthritis, primär biliäre Zirrhose, SLE
CV: Diagnose einer Dermatitis herpetiformis ist mit einem auffallenden Risikoanstieg für BP verbunden (22fach erhöhtes Risiko).
Lit: J Invest Dermatol. 2018 Oct 26. pii: S0022-202X(18)32701-5. http://doi.org/10.1016/j.jid.2018.10.010
- neurologische (insbes. Demenz u. Morbus Parkinson) und psychiatrische (insbes. uni- und bipolare Erkrankungen) Grunderkrankungen
Lit: J Invest Dermatol. 2011 Mar;131(3):637-43; J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Mar 26. http://doi.org/10.1111/jdv.12136.
Note: Die BP180- und BP230-Antigene und deren Isoformen sind im ZNS von BP-Patienten nachgewiesen worden.
TF: - UV-Licht
- Medikamente
Stoff: - ACE-Hemmer, Enoxaparin, Escitalopram, Furosemid, Gabapentin, Isoniazid, NSAR, Phenacetin, Sulfonamide, Hydrochlorothiazid, mTOR-Inhibitoren (Everolimus, Sirolimus), Anti-programmed cell death 1-Antikörper (Anti-PD1), Metamizol, Aldosteron-Antagonisten, Anticholinergika, dopaminerge Substanzen u.v.a.m.
- Dipeptidyl-Peptidase-Inhibitoren (DPP-4-Hemmer)
Engl: dipeptidyl-peptidase IV inhibitors
Bsp: Linagliptin, Vildagliptin
CV: Erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines bullösen Pemphigoids auch Jahre nach dem Absetzen
Lit: Arch Dermatol Res. 2022 Jan 15. http://doi.org/10.1007/s00403-021-02317-9
Lit: - Dermatology. 2016 Jan 28. [Epub ahead of print] (Spanien)
- Br J Dermatol. 2016 Aug;175(2):296-301 (Frankreich)
- topisch appliziertes Diclofenac
Lit: Clin Exp Dermatol. 2012 Jun;37(4):436-7
PT: CR
- Kontaktallergene in Implantaten
AG: Titan, Methacrylate
Lit: Dermatitis. 2022 Apr 28. http://doi.org/10.1097/DER.0000000000000887
- Ätherische Öle, insbesondere Nigella-Sativa-Öl (Schwarzkümmel)
Lit: Eur J Dermatol. 2021 Feb 1;31(1):92-93. http://doi.org/10.1684/ejd.2020.3953
- Radiotherapie / Radiatio
Lit: Am J Dermatopathol. 2023 Mar 1;45(3):210-212. http://doi.org/10.1097/DAD.0000000000002385, Dermatol Online J. 2016 Jan 15;22(1); Ann Dermatol Venereol. 2011;138(4):311-4
Vork: selten
- Impfungen
Vork: häufig bei BP im Kindesalter
Lit: - Pediatr Dermatol. 2013 Oct 11. http://doi.org/10.1111/pde.12231
PT: CS (3 Pat.)
- Pediatr Dermatol. 2014 Jun 11. http://doi.org/10.1111/pde.12360 (Frankreich)
PT: CR (1 Pat., kortisonresistenter Verlauf, Therapie mit IVIG)
Vork: - i. d. R. Pat. hohen Alters
- sehr selten sogar bei Kleinkindern , dann häufig mit akraler Lokalisation
- häufigste blasenbildende Autoimmundermatose
KL: - Frühstadium mit erythematösen oder auch urtikariellen Hautrötungen (prämonitorisches Erythem)
Note: Das bullöse Pemphigoid kann auf erythematöser Haut, aber auch auf normaler Haut entstehen.
- Spätstadium mit großen (bis ca. 10 cm), prallen, gelegentlich hämorrhagischen Blasen 4
Man: in den ekzematösen Hautveränderungen nach Monaten; in den urtikariellen Hautveränderungen nach Tagen bis Wochen
Prog: keine Narbenbildung
CV: Bei Narbenbildung spricht man vom zikatrizierenden Pemphigoid
- starker Juckreiz
- Mundschleimhautbeteiligung nur bei ca. 10% der Pat.
- evtl. umschriebene, vernarbende Alopezie (Pseudopelade Brocq)
Lok: - Prädilektionsstellen:
- untere Extremität (insbes. Inguinalregion, Oberschenkelinnenseiten)
- ferner: Axillen und Halsseiten
- Nicht selten beginnt das bullöse Pemphigoid aber auch an Handtellern und Fußsohlen unter dem Bild einer akuten Handdermatitis.
Di: - unspezifisches Pseudo-Nikolski-Phänomen (auch bei anderen bullösen Dermatosen):
Meth: Die Blase lässt sich durch seitlichen Fingerdruck verschieben, ohne zu zerplatzen.
Note: direktes Nikolski-Phänomen meist negativ
- des prämonitorischen Erythems
Hi: Anlagerung von Eosinophilen (und anderen Entzündungszellen) an die Basalmembran bis hin zu eosinophiler Spongiose
CV: schwierige Diagnose in diesem Frühstadium
- der Blase
Hi: - subepidermale Blasenbildung
- Spaltung der Lamina lucida führt zur Nachweisbarkeit der Basalmembran sowohl am Blasengrund als auch am Blasendach
- Erhalt der dermalen Papillenstruktur
Engl: festooning, i.e. preservation of the dermal papillary outline(festoon = Girlande)
- Eosinophile im farblosen Blaseninhalt und als papilläre Mikroabszesse in der oberen Dermis bei ausgeprägtem papillärem Infiltrat
Note: vgl. mit den neutrophilen Mikroabszessen bei Dermatitis herpetiformis
- Ödem des Stratum papillare
- direkte Immunfluoreszenz
Meth: Biopsie am besten aus erythematöser, aber periläsionaler Haut
Erg: lineare, bandförmige Ablagerungen von IgG und C3 entlang der Basalmembran
Note: Ferner wurden andere Faktoren gefunden wie C1q, C4, C5, Faktor B-C3, H-Globulin und Properdin, die anzeigen, dass sowohl der klassische als auch der alternative Komplementweg involviert sind.
- direkte Immunperoxidase-Reaktion des Gefrierschnitts und EM-Analyse
Ind: unklare Ergebnisse in der Immunfluoreszenz
Erg: elektronendichte Ablagerungen innerhalb der Lamina lucida der Basalmembran
- Serum
Meth: - indirekte Immunfluoreszenz an humaner Spalthaut
Note: Die IIF funktioniert statt mit Serum auch mit Blasenflüssigkeit.
Bef: Bindung von Immunreagenzien am Dach der artifiziell erzeugten Blase
Erg: i.d.R. IgG, selten auch IgM, IgA oder IgE (zirkulierende BMZ-Ak in ca. 80% d. F.)
Bed: Die Höhe von BP180-Ak im Patientenserum soll mit der Krankheitsaktivität korrelieren
Lit: Arch Dermatol 2000; 136: 253-4
- Immunoblot
- ELISA
Bed: BP180 NC16A ELISA als Zusatztest zur Überwachung der Krankheitsaktivität
Note: Die Sensitivität der traditionellen DIF und IIF soll mit neueren Techniken wie Immunoblot und ELISA vergleichbar sein.
Lit: Clin Exp Dermatol 2003; 28: 651-6
- Tumorsuche zum Ausschluss eines paraneoplastischen Syndroms
So: - juveniles BP
- lokalisierters BP
Def: ähnlich dem fixen Arzneimittelexanthem rezidivieren die Hautveränderungen immer an derselben Stelle
- dyshidrosiformes BP
HV: ähnlich der dyshidrosiformen Dermatitis
Lok: Palmoplantarregion
- vesikulöses/herpetiformes BP
HV: ungewöhnlich kleine Blasen
- erythrodermatisches BP
- vegetierendes BP
HV: ähnlich Pyoderma vegetans
- seborrhoisches BP
Engl: seborrheic pemphigoid
Lit: Case Rep Dermatol Med. 2014;2014:768217.
- noduläres BP
Engl: pemphigoid nodularis
HV: ähnlich Prurigo nodularis
Lab: - ggf. Eosinophilie
- ggf. IgE erhöht
DD: - autoimmunologisch bedingte, subepidermal blasenbildende Dermatosen
Etlg: - subepidermal-intrajunktional
- bullöses Pemphigoid (BP)
- Anti-p200-Pemphigoid
Lok: Prädilektion für die Hände und Füße
AG: - 200 kDa-Antigen
- Laminin γ1
Vork: 70-90% der Patienten
Bed: unklare pathogenetische Relevanz
- Laminin β4
Lit: J Am Acad Dermatol. 2023 Nov 20:S0190-9622(23)03214-0. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2023.11.014
- vernarbendes Pemphigoid (CP)
- Pemphigoid gestationis
- subepidermal-subjunktional
- Dermatitis herpetiformis (DH)
Hi: - Blaseninhalt besteht vorwiegend aus Neutrophilen und Fibrin
- Leukozytoklasie mit Karyorrhexis
- mehr Neutrophile als Eosinophile im dermalen Infiltrat
- neutrophile Mikroabszesse in den Papillenspitzen (i. G. zu eosino-philen bei BP)
- lineare IgA-Dermatose (LAD)
- subepidermal-dermal
- Epidermolysis bullosa acquisita (EBA)
- bullöser Lupus erythematodes
Vork: sehr selten
- nichtautoimmunologisch bedingte, subepidermal blasenbildende Dermatosen
Etlg: - subepidermal intrajunktional
- Epidermolysis bullosa junctionalis (JEB)
- Spannungsblasen/Suction blisters 3
- subepidermal subjunktional: Epidermolysis bullosa dystrophica (EBD)
- dermal
- Erythema exsudativum multiforme (EEM)
CV: z. T. auch intraepidermale Blasenbildung
Hi: - Blaseninhalt besteht vorwiegend aus Lymphozyten, Histiozyten und nekrotischen Keratinozyten
- nekrotische Keratinozyten im Stratum spinosum
- Lymphozyten und Histiozyten im dermalen Infiltrat
- Erythrozytenextravasat in Dermis und Epidermis
KL: Purpura
- keine dermalen Mikroabszesse
- Porphyria cutanea tarda (PCT)
- bullöse Amyloidose
- bullöser Lichen ruber planus
- bullöser Lichen sclerosus et atrophicus
- Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) = Lyell-Syndrom
- Varia:
- Autolyse
- Barbituratvergiftung
CV: z. T. auch zentral-intraepidermale Blasenbildung
- bullöse urämische Dermatose bei Nierenversagen
- Verbrennungen
Verl: Die größte Kranheitsaktivität zeigt sich i. d. R. im ersten Erkrankungsjahr; nicht selten Spontanremission innerhalb von 5 Jahren.
Prog: - günstiger als beim Pemphigus vulgaris
- Die Rezidivrate liegt bei seropositiven Pat. höher (ca. 37%)
- hohe Antikörper-Titer von IgG1 und IgG4 gegen die nicht-kollagenöse 16A-Domäne des BP180-Antigens (BP180NC16A) sind mit schlechter Prognose assoziiert
Lit: J Dermatol. 2015 Aug 24. http://doi.org/10.1111/1346-8138.13051 (China)
Lit: Our Dermatol Online. 2016;7(3):312-315.
Th: - Glukokortikoide
Bed: GS
EbM: RCT
Appl: - lokal
Bed: Therapie der Wahl bei lokalisierten Formen und sinnvolle Lokaltherapie bei allen Formen des BP
Stoff: Clobetasol propionat
Dos: 0,05%
Altn: Tacrolimus 0,1%
Lit: - Br J Dermatol 2003; 149: 1079-81
PT: CR
- Arch Dermatol 2003; 139: 813-5
Co: lokale Antiseptika
- systemisch
Dos: initial 0,5-0,75 mg/kg/Tag (Prednisonäquivalent) mit schrittweiser Dosisreduktion bis auf die niedrigst möglicher Erhaltungsdosis mit späterem Auslassversuch
- Tetrazykline
EbM: RCT
Stoff: - Tetracyclin-HCl
Dos: 4x500 mg/Tag
- Doxycyclin
Dos: 200-300 mg/Tag
- Minocyclin
Dos: 100-200 mg/Tag
Co: Nicotinsäureamid
Dos: 500-2500 mg/Tag, beginnend mit 500 mg/Tag
Bed: Tetrazykline plus Nicotinsäureamid können bei moderatem BP als Therapie der Wahl eingesetzt werden
- Erythromycin
Dos: 2x/Tag 500 mg bis 3x/Tag 1000 mg (bei Erwachsenen)
Bed: insbes. bei Kindern als Alternative zu Steroiden und Tetrazyklinen
Altn: Clarithromycin
Lit: Pediatr Dermatol. 2024 Jan 11. http://doi.org/10.1111/pde.15513
- Dapson
Dos: 1,5 mg/kg/Tag p.o.
- nichtsteroidale systemische Immunsuppressiva
Bed: kein routinemäßiger Einsatz wegen potentieller NW
Ind: steroidresistente Fälle bzw. zur Steroideinsparung
Stoff: - Azathioprin
Bed: in dieser Substanzgruppe am besten etabliert
Dos: bis 2,5 mg/kg/Tag
- Methotrexat (MTX)
Dos: bis 15 mg/Woche
Ind: insbes. bei Pat. mit gleichzeitiger Psoriasis
- Mycophenolat mofetil (MMF)
Dos: 2 g/Tag
Wirk: Wirkstärke vergleichbar mit Azathioprin (aber mit Vorteilen hinsichtlich Lebertoxizität)
Lit: Arch Dermatol 2007; 143: 1536-42
PT: RCT
- Cyclophosphamid
Dos: - 1-2 mg/kg/Tag p.o. bzw. als Pulstherapie
- 50-100 mg/Tag (low-dose)
Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Apr 13. http://doi.org/10.1111/jdv.12155.
PT: CS (20 Pat.)
- Cyclosporin A
Dos: 5 mg/kg/Tag p.o.
- Chlorambucil
Dos: 2 mg/Tag (max. 10 mg/Tag)
- intravenöse Immunglobuline (IVIG)
Ind: therapierefraktäre Fälle
Lit: - J Am Acad Dermatol 2001; 44: 83-8 und 2001; 45: 825-35; Eur J Dermatol. 2012 Jun 1;22(3):363-369
- J Dermatol Sci. 2016 Nov 9. pii: S0923-1811(16)30927-6
PT: RCT
Dos: 2 g/kg/Zyklus alle 4 Wochen für mind. 3 Monate
Appl: 1 g/kg/Tag i.v. für 2 Tage oder 0,4 g/kg/Tag i.v. für 5 Tage
Note: längere Remissionen werden insbes. bei frühzeitiger Gabe nach Erstmanifestation berichtet
Co: Rituximab
Lit: J Am Acad Dermatol. 2016 Feb 3. pii: S0190-9622(15)02504-9. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2015.11.030 (USA)
- Omalizumab
Lit: Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022 Jul 21;15:1391-1396. http://doi.org/10.2147/CCID.S373682, J Allergy Clin Immunol. 2009 Mar;123(3):704-5, Br J Dermatol. 2012 May;166(5):1140-2, G Ital Dermatol Venereol. 2012 Jun;147(3):251-7, Arch Dermatol. 2012 Nov;148(11):1241-3, Clin Lab. 2014;60(3):523-4, Immunol Res. 2014 Aug;59(1-3):273-8, J Am Acad Dermatol. 2014 Sep;71(3):468-74, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Oct;30(10):1778-1782, Dermatol Ther. 2022 Oct 19:e15946. http://doi.org/10.1111/dth.15946
Co: Rituximab
Lit: JAMA Dermatol. 2023 Nov 22:e234508. http://doi.org/10.1001/jamadermatol.2023.4508
- Rituximab
Dos: 375 mg/qm i.v. (1x/Woche, 4 Zyklen)
Lit: - JDDG 2004; 9: 774-91
- Pediatr Dermatol. 2012 Dec 28. [Epub ahead of print]
Ind: Kindesalter
PT: CR mit kompletter Remission
- Dupilumab
Lit: - Dermatol Online J. 2019 Nov 15;25(11). pii: 13030/qt25q9w6r9
PT: CR
- J Am Acad Dermatol. 2020 Mar 13. pii: S0190-9622(20)30399-6. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.01.089
PT: CS (13 Pat.)
Erg: komplette Remission bei > 50%
- J Drugs Dermatol. 2024 Jun 1;23(6):e144-e148. http://doi.org/10.36849/JDD.8258
- Anti-IL-17
Lit: J Dtsch Dermatol Ges. 2020 Dec;18(12):1478-1480. http://doi.org/10.1111/ddg.14291
Stoff: Secukinumab adjuvant
- IFN-α-2b
Lit: Dermatol Ther. 2019 Aug 29:e13080. http://doi.org/10.1111/dth.13080
Ind: Pat. mit therapierefraktärem Verlauf und hohen Spiegeln an Eosinophilen und IgE
- Nomacopan
Eig: Inhibitor von Leukotrien B5 und Komplement C5
Bed: experimentell
Lit: JAMA Dermatol. 2022 May 4:e221156. http://doi.org/10.1001/jamadermatol.2022.1156
- Plasmapherese
EbM: RCT
Co: - Immunsuppressiva zur Vermeidung eines Rebound-Phänomens
- Rituximab
Lit: Int J Dermatol. 2018 Apr 6. http://doi.org/10.1111/ijd.13970
Ind: Nivolumab-induziertes BP
Altn: Immunadsorption
Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 May 8. http://doi.org/10.1111/jdv.12175
Co: Rituximab