Tuberkulose
Tuberkulose
Histr: Entdeckung des Erregers durch den Berliner Bakeriologen Robert Koch (1843-1910)
Err: Infektion durch Mycobacterium tuberculosis sive bovis
Vork: ca. 1/3 der Weltbevölkerung ist mit M. tuberculosis infiziert
Pg: TB gelangen mit Tröpfchen in die Lunge und werden durch Makrophagen phagozytiert. Im nichtaktivierten Makrophagen verhindern sie die Fusion zwischen Phagosom und Lysosom und können sich vermehren unter Einbezug der regionären Lymphknoten (Primärkomplex = Primärherd bzw. -affekt plus regionärer Lymphknoten). Vom Primärkomplex aus kann es zu einer weiteren Erregerausbreitung über die Lymphbahnen in den Blutkreislauf kommen (Komplikation: Organ-Miliar-Tbc nach hämatogener Streuung). Der weitere Verlauf wird durch ein Wettrennen zwischen TB-Vermehrung und Makrophagen-Aktivierung bestimmt: Makrophagen präsentieren Tuberkelprotein, das von T4-Lymphozyten als Antigen erkannt wird. T4-Zellen produzieren daraufhin chemotaktische Zytokine und den makrophagenaktivierenden Faktor (MAF), durch den die Makrophagen phagozytierte TB auch abtöten können. Ferner zerstören T8-Lymphozyten TB-enthaltende Zellen, wodurch TB freigesetzt und von aktivierten Makrophagen eliminiert werden. In über 90% der Fälle geht das Wettrennen nach 2-4 Wochen zugunsten des Makroorganismus aus; es entwickelt sich eine spezifische Immunität, und es bilden sich tuberkulöse Granulome, in denen die Bekämpfung der TB stattfindet und die meist unter Fibrose und Verkalkung abheilen. Endogene Reaktivierungen (ggf. erst nach Jahrzehnten) ereignen sich häufig in alten Simon-Spitzenherden, können nach hämatogener Streuung aber auch von anderen Organen (z. B. Niere) ausgehen und beginnen mit der Ausbildung einer käsigen Nekrose im Zentrum der Granulome. Hierbei kann es bis zur Kavernenbildung kommen (offene, infektiöse Tbc).Neben endogenen Reaktivierungen kommen auch Sekundärinfektionen vor, die aber bei spezifischer Immunität und guter Resistenzlage relativ selten sind.
Di: Materialuntersuchung aus Sputum, Biopsie (z. B. Lymphknoten, Leber), Blut, Urin, Magensaft, Stuhl, Liquor
Note: Resistogramm anfordern!
- Ziehl-Neelsen-Färbung
Erg: säurefeste, rote Stäbchen
Altn: Kinyoun-Färbung, Löwenstein-Jensen-Färbung
- Kultur auf Fest- oder Flüssigmedien unter obligat aeroben Bedingungen
Mat: - Festmedium:
Erg: neg. Befund nicht vor 8 Wochen
- Flüssigmedium:
Erg: neg. Befund nicht vor 2 Wochen
Bed: - Artidentifikation möglich
Meth: - Biochemie
- Accu-Probe
Def: DNA-Sondentest
- Definition der offenen Tbc über die Sputum-Kultur
CV: wenn schon die Mikroskopie nach Färbung positiv ist, ist zudem mit einer besonders hohen Infektiosität zu rechnen
- PCR
Pos: sensitiv
Neg: - Blut nicht geeignet als Ausgangsmaterial
- noch keine Artdifferenzierung auf atypische Mykobakterien standardmäßig möglich
- nicht zur Therapiekontrolle geeignet
Urs: auch DNA toter Bakterien wird amplifiziert
- Fingerprint-DNA
Bed: - epidemiologische Informationen
- Nachweis von Laborkontamination
- Tierversuch (Meerschweinchen)
Bed: historisch
Prop: BCG-Schutzimpfung (Bacille-Calmette-Guerin)
Mat: Lebendimpfung mit attenuierten (= abgeschwächten) virulenten Stämmen des Mycobacterium bovis, das durch 230 Passagen durch Gallekartoffel seine Virulenz soweit eingebüßt hat, dass lediglich ein Primärkomplex am Ort der Impfung entsteht.
Appl: 0,1 ml Impfstoff streng intrakutan in die gespannte Haut des Oberschenkels
Ind: ansteckungsgefährdete, tuberkulinnegative Personen
Note: Eine generelle BCG-Impfung von Neugeborenen wird nicht mehr empfohlen, da der Impfschutz unsicher ist und die Möglichkeit der Tuberkulintestung entfällt, die aber wegen der niedrigen Tuberkuloseprävalenz diagnostisch bedeutsam ist; der relative Impfschutz verhindert vorrangig das Auftreten von Streuformen wie der Miliartuberkulose.
KI: Eine Kontraindikation besteht bei tuberkulin-positiven Pat. wegen der starken Lokalreaktion.
Th: Medizinhistorische Therapieprinzipien vor der tuberkulostatischen Ära waren therapeutischer Pneumothorax oder Ölplombe (hochgereinigtes Paraffinöl) zur Ruhigstellung der (komprimierten) Lunge sowie Luftveränderung und allgemeine Kur
Bsp: Davos in Thomas Manns "Zauberberg"; Mallorca als Erholungsstätte von F. Chopin
Allg: - Die Therapie der pulmonalen Tbc entspricht grundsätzlich der Therapie bei extrapulmonaler Tbc.
- In der Anfangsphase der Behandlung sollte eine Viererkombination (früher: Dreierkombination) verwendet werden, die immer Isoniazid und Rifampicin beinhalten sollte und ferner meist Pyrazinamid und Ethambutol (meist 2-4 Monate Viererkombination, dann 2 Monate Zweierkombination).
- Ethambutol oder Streptomycin sollten abgesetzt werden, wenn die Mykobakterien auf Isoniazid und Rifampicin sensitiv reagieren.
- Die Kombinationsbehandlung soll sekundäre Resistenzentwicklung verhindern, da schnelle Resistenz bei Monotherapie auftritt
Aus: Ethambutol und p-Aminosalicylsäure entwickeln nur langsam Resistenz, wirken aber auch nur bakteriostatisch, wobei jedes einzelne Medikament in voller antibakterieller Dosis gegeben wird.
- Rifampicin und Streptomycin (Aminoglykosid) werden auch bei gramnegativen Infekten eingesetzt.
- INH kann über 6-12 Monate zur Chemoprophylaxe dienen.
Stoff: First-line-Tuberkulostatika
- Isoniazid (INH)
Dos: 5 mg/kg/Tag für 9 Monate
Wirk: intrazelluläre Hydrolyse zu Isonicotinsäure, Einbau in NAD+ anstelle von Nicotinsäure, NADH kann kein Wasserstoff mehr übertragen, Hemmung der Atmungskette
Bed: wirkungsvollstes Medikament, d. h. größte Bakterizidie
Eig: - HWZ (1-3 h) hängt von genetisch bedingter Acetylierungsgeschwindigkeit ab
- liquorgängig
Hyp: intermittierende Gabe (z. B. nur 1x/Tag) scheint effektiver zu sein als ein kontinuierlicher Plasmaspiegel
NW: - ZNS-Symptome: Krampfneigung erhöht
- Polyneuritiden, da Vit.-B6-Antagonismus;
Prop: Kombination mit Vit. B6
KI: Epilepsie, Psychose, Hepatitis, Neuritis
- Rifampicin
Dos: 10 mg/kg/Tag für 9 Monate
CV: bei < 50 kg max. 450 mg/Tag; bei > 50 mg max. 600 mg/Tag
Wirk: Hemmung der bakteriellen RNS-Polymerase
NW: - braunrote Verfärbung aller Körperflüssigkeiten
- Enzyminduktion (Cyt. P450)
- Auslösung einer Porphyrie
- Leberschäden
- Flu-Syndrom
KL: Cephalgien, Nausea, Fieber, Schüttelfrost
Eig: 40% biliäre Elimination, deshalb Mittel der Wahl bei Niereninsuffizienz
Note: Isoniazid und Rifampicin sind obligate Antituberkulotika.
- Pyrazinamid
Dos: 30 mg/kg/Tag
NW: Hyperurikämie bis Gichtanfall
Eig: wie Isoniazid liquorgängig
- Ethambutol
Dos: 20 mg/kg/Tag für 6 Monate
Eig: - langsame Resistenz
- nur bakteriostatisch
Ind: bestehende KI gegen andere Substanzen bei Hauttuberkulose
NW: - Optikusneuritis
- periphere Nephritis
- Streptomycin
Def: Aminoglykosid
Wirk: 30S-Hemmung führt zu Nonsens-Proteinen
Eig: nur extrazelluläre Wirkung, renale Elimination (keine Metabolisierung)
Ind: bestehende KI gegen andere Substanzen bei Hauttuberkulose
Dos: 15 mg/kg/Tag (Kinder von 6 Monaten bis 12. Lj.: 20-30 mg/kg/Tag)
NW: - Ototoxizität
- Nephrotoxizität
- Neuromuskuläre Blockade
Second-line-Tuberkulostatika
- p-Aminosalicylsäure/Paraaminosalicylsäure
Wirk: kompetitiver Antagonismus mit p-Aminobenzoesäure führt zu erniedrigter Folsäure
Eig: - langsame Resistenz
- nur bakteriostatisch
- nur extrazellulär
Ind: - nur Reservemittel, kein Basistherapeutikum
- Ethionamid
- Cycloserin
- Capreomycin
Kopl: therapeutische Probleme:
- Resistenzproblem
Urs: - genotypische Mutation
- phänotypischer Dormant State (im metabolischen Sinne)
Exp: Metronidazol soll hier eine Perspektive bieten können; Testungen im Tierversuch stehen aus
- Eigenschaften des Wirtsorganismus
Bsp: HIV-Positivität
So: Multi-Drug-Resistance
Def: Resistenz gegen Isoniazid + Rifampicin + X
- Versagen der Therapie
Di: - fortdauernde Positivität der Sputumkultur
- "Fall-and-Rise"-Phänomen
Def: erst abfallende, dann wieder ansteigende Bakterienzahl im Zeitverlauf
- Resistogramm zeigt Auswahl des falschen Medikaments an
- röntgenologische Verschlechterung
- Lebertoxizität
Pa: meist cholestatisch bedingt und weniger hepatozellulär
Di: Anstieg von gamma-GT, AP, Bilirubin und ggf. auch GPT
Proc: erst INH ex, Überprüfen einer evtl. Besserung des Leberbefunds, bei Fehlen auch Rifampicin ex
Lit: Case Rep Dermatol Med. 2017;2017:7285169. 
Etlg: Klinische Formen der Hauttuberkulose:
- Primäraffekt = tuberkulöser Schanker
Def: sehr seltene Primärinfektion der Haut mit Mycobacterium tuberculosis sive bovis (Tuberkulintest zu Krankheitsbeginn negativ)
Vork: meist bei Kindern
KL: - kleine Papeln, die sich in zentimetergroße, schmerzlose Ulzera umwandeln
- Prädilektionsstellen: Gesicht
Prog: Abheilung innerhalb von 1 Jahr
Di: Ulkusabstrich
Meth: mikroskopischer Erregernachweis (Ziehl-Neelsen) plus Kultur
Th: nicht immer erforderlich (Immunisierungsvorgang wird unterbrochen); sonst tuberkulostatisch
- Tuberculosis miliaris disseminata = Miliartuberkulose der Haut
Def: hämatogene Streuung mit multiplen Hautherden bei anergischer Reaktionslage
Vork: Kleinkinder und Neugeborene
HV: disseminierte erythematöse Papeln
Di: Biopsie (nicht: Blutkultur)
Prog: sehr schlecht
- Tuberculosis cutis luposa = Lupus vulgaris
Def: Endogene Infektion des Koriums mit Mycobacterium tuberculosis sive bovis bei normergischer Reaktionslage (Tuberkulintest praktisch immer positiv)
CV: meldepflichtig
Vork: - häufigste Form der Hauttuberkulose in Zentraleuropa
- meist ältere Menschen; Frauen überwiegen Männer = 2/1
Pg: meist endogene Reaktivierung (Erreger gelangen per continuitatem oder hämatogen in das Hautbindegewebe.)
Lok: Prädilektionsstellen: Gesicht (Nase, Wangen, Ohren), Mamma, Oberschenkel
KL: - initial plaqueförmig erhabene, braunrote, atrophische Herde mit Teleangiektasien, ferner sind Ulzerationen und Hyperkeratosen möglich
- Lupusknötchen:
Bef: 2-3 mm große Leiteffloreszenz (Tuberkel) im Randbereich größerer Herde
So: - Lupus vulgaris planus
- Lupus vulgaris hypertrophicus
- Lupus vulgaris tumidus
Bef: tumorartig
- Lupus vulgaris ulcerosus
- Lupus vulgaris vegetans
- Lupus vulgaris mutilans
Ass: meist Assoziation mit aktiver Tuberkulose anderer Organe
Di: - Diaskopie:
Mat: Glasspatel
Bef: apfelgeleeartige Farbe mit anämischem Hof
- Sondenphänomen:
Mat: Knopfsonde
Bef: Einbruch der käsigen Nekrose bei Sondendruck
- Biopsie für Histologie und Kultur
- Recall-Antigen-Kutantest zur Bestimmung der Tuberkulinreizschwelle:
Erg: positiv bei hyperergischer Reaktion auf Tuberkulinantigen
CV: Anergische Reaktionen finden sich bei zellulären Immundefekten (z. B. AIDS) und bei Sarkoidose.
Meth: - Durch verschiedene Konzentrationen von Tuberkulinantigenen kann dieStärke der zellulären Immunreaktion (T-Lymphozyten, Makrophagen) beim Pat. titriert werden (Tuberkulin-GT, Behring).
Dos: Dosierung von 0,01 und in Zehnerpotenzen aufsteigend bis auf 100,0 TE (mit Ablesung jeweils nach 48 h und 72 h)
Int: Bei Screening-Untersuchungen unbelasteter Personen gilt als positive Reaktion das Auftreten einer Induration an der Teststelle ab 10 mm Durchmesser nach 10 TE GT Behring. Bei einer Induration unter 10 mm ist eine weitere Abklärung anzustreben. Eine Infiltration, die größer ist als 15 mm auf 10 TE wird als Starkreaktion bezeichnet; sie kann auch mit Blasenbildung einhergehen. Bei Risikopatienten (Personen aus Hochprävalenzländern, Kontakte mit offenen Tuberkulosen, soziale Randgruppen und HIV-Infizierte) ist nach Testung mit 10 TE GT Behring eine Induration, die größer ist als 5 mm als positiv zu werten. Eine ausbleibende Reaktion oder alleinige Rötung der Teststelle sind als negative Testresultate anzusehen. Eine auch bei 100 TE Testdosis negative Reaktion macht eine bestehende Tuberkuloseerkrankung unwahrscheinlich. Bei einer hyperergen Reaktionslage findet man bereits eine positive Testreaktion mit sehr stark verdünntem Alttuberkulin. Die hypererge Reaktionslage soll eine wesentliche Voraussetzung für das Auftreten von Tuberkuliden sein.
- Tine-Test
Meth: Fertigstempel mit Ablesung nach 2, 3 und 7 Tagen
Erg: positive Reaktion bei Papel > 6 mm
Neg: - keine Titrierung der Reaktionsstärke auf ein Antigen möglich
- Eine positive Hautreaktion lässt nur darauf schließen, dass irgendwann ein Kontakt mit Tuberkelbakterien stattgefunden hat; sie gibt weder Hinweis auf eine akute Infektion noch auf den Immunstatus.
- Röntgen-Thorax, Urinstatus, ggf. mit Kultur
- HNO- und orthopädisches Konsil (Lymphknoten- oder Knochenbefall?)
Kopl: - Zerstörung von Ohr- und Nasenknorpel (z. T. ausgedehnte Mutilationen)
- Lupuskarzinom (M. Bowen, Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom) auf dem Boden von Lupusnarben (Lupus vulgaris = fakultative Präkanzerose)
Ass: 50% der Pat. mit Lupus vulgaris haben eine Tuberkulose anderer Organe (Lymphknoten, Schleimhäute, Lunge, Knochen)
Hi: - atrophische Epidermis
- Granulome im Korium mit tuberkelspezifischem Dreizonenaufbau: zentrale käsige Nekrose, Wall von Epitheloidzellen (Antigenpersistenz) und Langerhans-Riesenzellen, peripherer Lymphozytensaum
- Case Rep Dermatol. 2021 Aug 10;13(2):428-431. http://doi.org/10.1159/000514942
- Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022 Jun 18;15:1119-1123. http://doi.org/10.2147/CCID.S366136
Th: - Tuberkulostatika (s. oben)
- Exzision umschriebener Herde
Altn: Elektrokaustik oder Kryotherapie für lupoide Knötchen in Narbengebieten
- Tuberculosis mucosae et cutis ulcerosa = Tuberculosis orificialis
Def: Tuberkulose der Mundschleimhaut bei massiver Organtuberkulose
Vork: - sehr selten
- meist ältere Menschen
KL: schmerzhafte Ulzera an der Mundschleimhaut und perioral
Prog: schlecht
- Tuberculosis cutis colliquativa = Skrophuloderm = tuberkulöses Gumma
Engl: scrofuloderma
Def: subkutan abszedierende Tuberkulose mit Ulzeration und Perforation bei mittelguter Abwehrlage und obligater extrakutaner Tuberkulose
Pg: - Skrophuloderm: Von lokalen Herden (bes. Halslymphknoten, Knochen, Nebenhoden) ausgehende Ausbreitung per continuitatem ins subkutane Fettgewebe
- tuberkulöse Gummen: durch hämatogene Streuung ins subkutane Fettgewebe entstanden (an Stamm und Extremitäten)
KL: blaurote, verschiebliche, indolente Knoten (kalte Abszesse) mit Neigung zur Ulzeration und Fistelbildung
Lok: Prädilektionsstelle: Hals
Hi: typische Tuberkel im Randbereich
DD: - Lymphadenitis durch Mycobacterium scrofulaceum (atypische Mykobakterien)
- syphilitische Gummen
- Acne conglobata,
- Acne inversa
Verl: chronisch mit Chance auf Spontanremission
- JAAD Case Rep. 2022 Apr 1;24:14-17. http://doi.org/10.1016/j.jdcr.2022.03.020
Th: - Tuberkulostatika (s. oben)
- Exzision umschriebener Herde
Altn: Elektrokaustik oder Kryotherapie für lupoide Knötchen in Narbengebieten
- Tuberculosis cutis verrucosa
Syn: postprimäre Inokulationstuberkulose, Leichentuberkel
Def: sehr seltene, exogene Reinfektion/Sekundärinfektion meist an Fingern oder Händen bei bestehender spezifischer Immunität
Pg: zwei Infektionsquellen:
- infiziertes menschliches Material (Mycobacterium tuberculosis)
Vork: Anatomen, Pathologen
- infiziertes tierisches Material (Mycobacterium bovis)
Vork: Schlachter
KL: - Verruca necrogenica: meist einseitige, akrale, dunkelrote Papel (später Plaque) mit verrukösen Hyperkeratosen, zentraler Abheilung und erythematösem Rand (fehlt bei Warzen)
- Schlachtertuberkel
Bef: meist solitäre, verruköse Papeln
DD: Schlachterwarzen durch HPV 7
Note: Allgemeinsymptome fehlen; keine Assoziation mit Tuberkulose weiterer Organe
Di: - Histologie
- Kultur
Hi: - pseudoepitheliomatöse Akanthose
- gemischtzelliges entzündliches dermales Infiltrat
- tuberkuloide Granulome
- ggf. Nachweis säurefester Stäbchen
Note: häufig schwer nachweisbar
DD: Verruca vulgaris
Th: - Tuberkulostatika (s. oben)
- BCG intraläsional
Lit: Case Rep Dermatol. 2022 Mar 21;14(1):49-54. http://doi.org/10.1159/000523797
- Exzision umschriebener Herde
Altn: Elektrokaustik oder Kryotherapie für lupoide Knötchen in Narbengebieten