Aktinische Keratose (AK)
Aktinische Keratose (AK)
Syn: solare Keratose, Keratosis actinica, keratinozytäre intraepidermale Neoplasie (KIN)
Engl: solar keratosis, actinic keratosis, senile keratosis
Def: UVB-induzierte intraepidermale Neoplasie im Sinne eines In-situ-Plattenepithelkarzinoms mit i. d. R. fehlender Morbidität, aber potentiellem Transformationsrisiko in ein invasives Plattenepithelkarzinom
Vork: - Prävalenz von 2,7% in Deutschland und von 11,5% in der Gruppe der 60-70jährigen (Jahr 2012)
- Inzidenz von 11-26% in nördlichen Ländern mit steigender Tendenz
- Männer überwiegen Frauen
Ät: chronische, lebenslange, kumulative Sonnenexposition
Folg: - Mutationen im p53-Tumorsuppressorgen (p53 = Apoptoseinduktor)
- Änderungen in der Transkriptions-Aktivität in der Dermis
Lit: J Invest Dermatol. 2023 Jan 26:S0022-202X(23)00018-0. http://doi.org/10.1016/j.jid.2022.12.021
TF: - Sorafenib (Proteinkinase-Hemmer)
Lit: Int J Dermatol. 2011 Apr;50(4):396-402
- homozygote Filaggrin-Mutationen
Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Feb 18. http://doi.org/10.1111/jdv.14172
KL: - meist multiple, 0,5-1,0 cm große, scharf und unregelmäßig begrenzte rötliche Papeln mit festhaftender, gelblicher Hyperkeratose
- initial feine Teleangiektasien in 1-2 mm großem Areal (die Hyperkeratose entsteht erst später)
- gelegentlich pigmentiert 
11
ALM: Weiße Follikel, Schuppen und teils rötliche Farbtöne sprechen eher für pigmentierte aktinische Keratosen; intensive Pigmentierung und graue rhomboidale Linien sprechen eher für eine Lentigo maligna.
Lit: Br J Dermatol. 2015 Dec 21. http://doi.org/10.1111/bjd.14355 (Österreich)
Lok: Prädilektionsstellen: chronisch sonnenexponierte Hautareale (z. B. Handrücken, Oberkopf) 14
So: - multiple AK
Def: mind. 6 voneinander abgrenzbare Läsionen pro Feld oder betroffener Körperregion
- Feldkanzerisierung
Def: mind. 6 Läsionen pro Feld auf chronisch aktinisch geschädigter Haut
ALM: 11
Bef: - rotes Pseudonetzwerk ("Erdbeermuster") mit feiner Schuppung
- vereinzelt weiße Kreise
- 4-Punkte-im-Quadrat-Muster (bei Polarisation) 2
Engl: rosettes
Def: Rosetten sind eine dermoskopische Struktur aus vier symmetrischen, strahlend weißen Kügelchen, die analog zu einem vierblättrigen Kleeblatt quadratisch angeordnet sind. Sie werden nur bei polarisierter Dermatoskopie beobachtet, möglicherweise aufgrund einer Wechselwirkung von polarisiertem Licht mit keratingefüllten Adnexöffnungen.
Note: nicht spezifisch für aktinische Keratosen, ggf. auch bei anderen Dermatosen auftretend wie z.B. Narben, Histiozytomen, Mollusca contagiosa, Plattenepithelkarzinomen, Basalzellkarzinomen, Melanomen, melanozytären Nävi, diskoidem Lupus erythematodes, papulopustulöser Rosacea oder T-Zell-Pseudolymphomen
Lit: Dermatol Pract Concept. 2022 Apr 1;12(2):e2022069. http://doi.org/10.5826/dpc.1202a69
Kopl: maligne Entartung zum invasiven Plattenepithelkarzinom
Vork: - ca. 1-15% d.F. in 10 J. (in Deutschland im Mittel bei 6%)
- ca. 10-20% d.F. in 10 J. bei multiplen AK
- ca. 30% d.F. in 10 J. bei multiplen AK und Immunsuppression
CV: In einem systematischen Review von 2013 wurde die Progressionsrate von AK zu SCC mit 0-0,075% pro Läsion pro Jahr angegeben bzw. 0,53% pro Läsion pro Jahr bei Pat. mit früheren SCC. Die spontane Regressionsrate pro Läsion betrug 15-63% nach 1 Jahr; die Rezidivrate pro Läsion 1 Jahr nach Spontanregression betrug 15-53%.
Lit: Br J Dermatol. 2013 May 6. http://doi.org/10.1111/bjd.12420
PT: SR
Note: Die Sequenz "Aktinische Keratose wird zum Spinaliom" ist analog zur Entwicklung von Uteruskarzinomen über die Vorstufen "zervikale intraepitheliale Neoplasie" (CIN)
Hi: - klassischer Typ 
4
Bef: - charakteristischer Wechsel zwischen Orthokeratose und Parakeratose ("pink and blue")
- Fehlen eines Stratum granulosum
- Wechsel zwischen epidermaler Atrophie und Hyperplasie
- basal betonte Kern- und Zellatypien
- große hyperchromatische Kerne der Basalzellen
- fokale Proliferation basaloider Zellen
- solare Elastose
- diffuses lymphohistiozytäres Infiltrat im oberen Korium
- hypertropher Typ
Bef: betonte Akanthose
So: Maximalbefund unter dem klinischen Bild eines Cornu cutaneum
- atropher Typ
Bef: epidermale Atrophie
- bowenoider Typ
Bef: - flach papulös statt verruciform
- ausgeprägte Kernatypien auch in höheren Schichten
Bef: - zusätzlich fokale suprabasale Spaltbildung und Akantholyse
- lichenoider Typ 3
Bef: - zusätzlich bandförmiges lymphohistiozytäres Infiltrat in der oberen Dermis
- pigmentierter Typ
Pa: - AK I
Def: atypische Keratinozyten im unteren Drittel der Epidermis
Bed: möglicherweise für die Entwicklung invasiver Karzinome mindestens so bedeutsam wie die sequentielle Entwicklung von AK I über AK II zu AK III
Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Nov 26. http://doi.org/10.1111/jdv.12848 (Spanien)
- AK II
Def: atypische Keratinozyten in den unteren Zweidritteln der Epidermis
- AK III
Def: atypische Keratinozyten durchsetzen die gesamte Epidermis
DD: - Röntgenkeratosen (Radiodermatitis)
- Arsenkeratosen
- Spinaliom
- Verrucae
Prop: - Lichtschutz
OTC: z.B. Eucerin® Actinic Control (PZN: 16152019) (Fa. Beiersdorf AG), SunsiMed ®, Actinica® Lotion, Eryfotona AK®, Anthelios KA®
- Fettarme Diät (Fettanteil von max. 20% der gesamten Kalorienzufuhr)
Lit: N Engl J Med 1994; 330: 1272-5
PT: RCT
Bed: Empfehlung nicht allgemein etabliert
Th: - Externa-Behandlung
Stoff: - Retinoide
Bed: rückläufig
Stoff: - Tretinoin 0,05%
Phar: Cordes VAS Creme®, Airol Creme®
EbM: RCT
- Isotretinoin 0,1%
Phar: Isotrex® Creme 0,1%
Appl: 2x/Tag für ca. 6 Monate
Lit: J Am Acad Dermatol 1994; 30: 447-51
PT: RCT
Erg: Effektivität nur im Gesicht, nicht jedoch an Kopf oder Extremitäten
- Adapalen 0,1%
Phar: Differin® Gel/Creme, Dipalen® Gel/Creme
Lit: J Am Acad Dermatol 2003; 49: 83-90
PT: RCT
Appl: 1x/Tag für 4 Wochen, dann (bei Verträglichkeit) 2x/Tag bis zu 9 Monate
- Diclofenac 3% in Hyaluron-Gel 2,5%
EbM: mehrere RCT
Phar: Solaraze®, Solacutan®
Appl: 2x/Tag für 60-90 Tage (max. 8 g/Tag bzw. 200 qcm)
Lit: Int J Dermatol 2001; 40: 709-13; Br J Dermatol 2002; 146: 94-100
PT: RCT
NW: kontaktallergische Reaktionen auf Diclofenac sind möglich 2
- Imiquimod
EbM: mehrere RCT
Phar: - Aldara®
Dos: 5%
Appl: 2-3x/Woche für 3-16 Wochen (max. 25 qcm)
Altn: - zyklische Applikation
Bsp: 3x/Woche für 4 Wochen, dann 4 Wochen Pause, dann ggf. 2. und 3. Zyklus
- 1x/Woche (low-dose) für 24 Wochen
Lit: J Am Acad Dermatol 2009; 60: 59-62
- Zyclara®
Dos: 3,75%
Appl: auf Gesicht oder Kopfhaut 1x/Tag abends für 2 Wochen, dann 2 Wochen Pause, dann nochmals 1x/Tag für 2 Wochen
Note: bis zu 2 Beutel Creme pro Anwendung auf das Therapieareal (gesamtes Gesicht oder Kopfhaut - nicht auf beide)
Co: Kryotherapie vorab
Lit: J Clin Aesthet Dermatol. 2013 Feb;6(2):36-43
NW: Hautreizungen bis Pustelbildung, narbenfreie Abheilung 3
DD: (hämorrhagischer) Herpes zoster
- Resiquimod 0,01-0,03%
Def: Toll-like-Rezeptor 7/8-Agonist
Eig: etwa 100fach stärkere Wirkung als Imiquimod
NW: starke Lokalreaktionen und Fieber bei ca. 35% d. F.
Lit: Br J Dermatol 2008; 159: 205-10
PT: RCT
Bed: experimentell
- 5-Fluorouracil
Wirk: 5-FU wirkt, indem es die Thymidylatsynthetase hemmt, die DNA- und RNA-Synthese stört und p53 aktiviert, was zur Zellapoptose von schnell proliferierenden Zellen führt
Bed: höchste Clearance-Rate im Vergleich von 8 Standardtherapie bei nicht-immunsupprimierten Pat. im Jahr 2013
Lit: Br J Dermatol. 2013 Mar 29. http://doi.org/10.1111/bjd.12343. [Epub ahead of print]
PT: MA
Erg: 5-FU > (ALA-PDT = Imiquimod = Ingenolmebutat = MAL-PDT) > Kryotherapie > Diclofenac/Hyaluronsäure > Placebo
Phar: - Efudix Salbe® 5%
Appl: 1-2x/Tag dünn für 2-4 Wochen bzw. bis zum Auftreten einer Erosion (max. 500 qcm)
- Tolak® 40 mg/g Creme
Ind: bei Erwachsenen zur Behandlung der nicht hyperkeratotischen, nicht hypertrophen aktinischen Keratosen (Grad I und II nach Olsen) von Gesicht, Ohren und/oder Kopfhaut
Appl: 1x/Tag für 4 Wochen
KI: Allergie gegen einen der Inhaltsstoffe, Erdnuss- oder Sojaallergie, Schwangerschaft, Stillzeit
CV: - nicht auf offene Wunden oder barrieregeschädigte Haut
- Photosensitivität bedingt UV-Schutz während der Applikation
WW: nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und Analoga, da diese zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-FU und der damit einhergehenden Toxizität führen. (Die antiviralen Nukleoside Brivudin und Sorivudin sin starke Hemmstoffe des 5-FU-abbauenden Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase.)
- Actikerall®
Inh: 0,5% 5-FU mit Salicylsäure 10% und Dimethylsulfoxid (DMSO)
Appl: 1x/Tag für (3-)6-12 Wochen (max. 25 qcm bzw. bis zu 10 Einzelläsionen)
Note: empirische Wirksamkeit auch bei Anwendung an jedem 2. Tag (insbes. im Falle stark entzündlicher Lokalreaktionen)
Ind: hyperkeratotische AK, insbesondere auch an den Extremitäten und Handrücken
Lit: - Clin Ther 2002; 24: 990-1000 und 2001; 23: 908-20
PT: RCT
Appl: 1x/Tag für 4 Wochen
- Cutis 2002; 70: 335-9 und 2008; 81: 509-16
PT: RCT
- Arch Dermatol 2004; 140: 813-6
PT: RCT
Appl: 1x/Tag für 1 Woche (gefolgt von Kryotherapie)
Erg: signifikant höhere Effektivität nach 6 Monaten als Kryotherapie allein
Pos: Folgende Aussagen gelten für die 0,5% Creme vor Zulassung von Actikerall® in Deutschland 2011
- kumulative Menge im Urin nur 1/40 im Vergleich zu 5-FU 5% (bei 1/10 Konzentration)
- höhere kutane Einlagerung als bei 5-FU 5%
- gleiche Effektivität wie 5-FU 5%
- wahrscheinlich "sicherer" als die höher konzentrierte Creme
Co: Zur Reduktion des therapeutischen Erythems hat sich Vaseline 2x/Tag bewährt und zeigte in einer randomisierten Studie eine bessere Wirkung als eine Hautpflegecreme oder Clobetasolpropionat.
Lit: J Dermatolog Treat. 2019 Mar 1:1-15. http://doi.org/10.1080/09546634.2019.1589638
- Ingenolmebutat
Def: makrozyklischer Diterpenester im Saft der Gartenwolfsmilch (Euphorbia peplus)
Note: Hausmittel in Australien gegen Warzen und Hauttumore
Phar: Picato®-Gel
Dos: - 150 mcg/g (0,015%) für Gesicht und Kopfhaut 1x/Tag für 3 Tage (max. 25 qcm)
- 500 mcg/g (0,05%) für Stamm und Extremitäten 1x/Tag für 2 Tage (max. 25 qcm)
EbM: RCT
CV: 1/2020 Ruhen der Zulassung aufgrund des Risikos von malignen Hautveränderungen (Untersuchungen der EMA)
Ind: nichthyperkeratotische, nichthypertrophe aktinische Keratosen
Wirk: - Induktion von Apoptose atypisch veränderter Keratinozytennester
- Chemotaxis von Neutrophilen über Proteinkinase-C-abhängige Zykokinausschüttung (IL-8, TNF-alpha)
- Reduktion der Expression von Ki67 und VEGF in Keratinozyten
- spezifische Wirkung auf p53-mutierte Zellen
NW: - lokale Hautreizungen und Pusteln, narbenfreie Abheilung 2
Note: Potente Glukokortikoide wie Clobetasol scheinen die Reaktionen nicht lindern zu können.
Lit: J Am Acad Dermatol. 2016 Jan 22. pii: S0190-9622(15)02511-6. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2015.11.034 (Dänemark)
PT: RCT
- Blasenbildung (selten)
Pos: leicht anzuwenden, schneller Wirkeintritt, kurze Behandlungszeit, hohe Adhärenz, komplette Remission bei 42,2% (Kopfhaut, Gesicht) bzw. 34,1% (Rumpf, Extremitäten), nachhaltige Abheilung (über 80% d. F. auch nach 1 Jahr)
Note: Einzelfallberichte über die Entwicklung schnell wachsender Plattenepithelkarzinome im Anschluss an Lokaltherapie aktinischer Keratosen mit Ingenolmebutat mit fraglicher Kausalität
Lit: Br J Dermatol. 2015 Dec;173(6):1514-7 (Spanien)
PT: CR (2 Pat.)
- Tirbanibulin Salbe
Phar: Klisyri®
Wirk: Mitosehemmung/Apoptoseinduktion durch Inhibition der Src-Kinase-Signalwege und Tubulin-Polymerisation
Ind: Feldtherapie nicht-hyperkeratotischer, nicht-hypertropher aktinischer Keratosen an Gesicht oder Kopfhaut
Appl: 1x/Tag für 5 Tage
NW: meist nur flüchtige lokale Reizungen
Pos: - kurze Anwendungsdauer
- keine Induktion von Photosensibilität oder -toxizität
- Kaliumhydroxid 5% Lösung
OTC: Solcera®
Ind: - aktinische Keratosen bei Erwachsenen mit intaktem Immunsystem
- bis zu 10 Läsionen Olsen-Grad I-II
- max. 2 cm Durchmesser je Läsion
Appl: - 2x/Tag für 14 Tage (On-Phase)
- Pause für 14 Tage (Off-Phase)
- fakultativ zweiter und dritter Zyklus bei partieller Remission
- Podophyllotoxin 25% Lsg.
Rp: Podophyllotoxin 25,0 in alkoholischer Lösung (90% Ethanol) ad 100,0
Appl: max. 7 qcm pro Sitzung über 4-6 h
Wirk: Mitosehemmung
- Piroxicam 1% Gel
Lit: Am J Clin Dermatol. 2010;11(1):45-50
Bed: experimentell
- Zinksulfat 25% Lösung
Lit: J Cutan Aesthet Surg. 2012 Jan;5(1):53-6
Bed: experimentell
- Colchicin
Lit: - Dermatology 2000; 200: 346-8
Appl: 1% als Gel 2x/Tag
- J Dermatolog Treat 2001; 12: 199-203
PT: RCT
Appl: 2x/Tag 0,5% oder 1% Creme für 10-20 Tage
Erg: gleiche Effektivität der beiden Konzentrationen
- IFN-alpha
Appl: intraläsional
Lit: Arch Dermatol 1986: 122: 779-82
PT: RCT
- Betulin
Lit: J Dtsch Dermatol Ges. 2009 Feb;7(2):128-33
PT: RCT
Appl: als Betulin-basiertes Oleogel
- TCA 30-50%
Bed: empirisch gute Wirksamkeit nach Einreiben der Lösung mit Wattestäbchen
Lit: Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2015 Feb 7. http://doi.org/10.1111/phpp.12164 (Italien)
- Peeling
Bsp: hochkonzentrierte Glykolsäure > 15% (anschließend Abrieb mit Kompresse)
- physikalische bzw. apparative Therapie
Meth: - Kryotherapie mit flüssigem Stickstoff für 10-30 sec
- Kürettage oder Shave-Exzision
- Laservaporisation
Mat: CO2-Laser, Erbium-YAG-Laser
- Dermabrasion
- kaltes atmosphärisches Plasma
Mat: teilweise ionisiertes Gas, das eine Mischung aus reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies enthält
Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Jun 12. http://doi.org/10.1111/jdv.16735
EbM: multiple RCT
Mat: - 20% 5-ALA
So: selbstklebendes Pflaster mit 5-ALA
Lit: Br J Dermatol. 2010 Feb 1;162(2):410-4
PT: RCT
- BF-200 ALA (Nanoemulsion)
Phar: Ameluz®
Inh: 7,8% ALA
Lit: Br J Dermatol. 2010 Aug;163(2):386-94
PT: RCT
- Methyl-5-ALA
Phar: Metvix®
Lit: J Am Acad Dermatol 2002; 47: 258-62; J Dermatolog Treat 2003; 14; 99-106
Meth: Methyl-5-ALA (160 mg/g) 3 h vor Bestrahlung mit rotem Licht (570-670 nm) mit 75 J/qcm (2 Sitzungen im Abstand von 7 Tagen) versus Kryotherapie (1 Sitzung)
Erg: PDT zeigt nach 1 Sitzung vergleichbare Effektivität wie Kryotherapie, aber bessere kosmetische Ergebnisse; Überlegenheit der PDT bei 2 Sitzungen
Note: Anwärmen der Extremitätenhaut nach ALA-Applikation soll die Effektivität der PDT steigern.
Lit: Dermatol Surg. 2015 Oct 5. [Epub ahead of print] (USA)
Co: - Imiquimod 5% Creme zur Nachbehandlung
Lit: J Drugs Dermatol. 2009 Jan;8(1):35-9; J Am Acad Dermatol. 2012 Apr;66(4):e131-7
PT: RCT
- Polypodium leucotomos
Appl: oral
OTC: Heliocare ultra®
Lit: Dermatol Surg. 2015 Aug;41(8):898-902 (Italien)
Erg: erhöhte Clearance-Rate bei adjuvanter Gabe 1 Woche nach der zweiten PDT-Sitzung beginnend
So: - Laser-assistierte Photodynamische Therapie
Meth: Applikation von 20% 5-ALA für mind. 3 h mit anschließender Laserung mittels langgepulstem Farbstofflaser (595 nm)
Lit: - Arch Dermatol 2003; 139: 1313-20
PT: CT
- J Drugs Dermatol 2003; 2: 629-35
PT: RCT
Erg: niedrigere Effektivität von PDT mit gepulstem Farbstofflaser im Vergleich zur PDT mit blauem Licht oder 5-FU topisch
Altn: Microneedling statt Laserung
Lit: J Am Acad Dermatol. 2020 Feb;82(2):515-519. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.09.037
- photodynamische Photorejuvenation
Przp: 5-ALA plus Intense pulsed light (IPL)
Lit: Dermatol Surg 2002; 28: 742-4
PT: CS
Appl: 2 Sitzungen im Abstand von 1 Monat
Meth: - Applikation einer dicken Schicht (0,2 g/qcm) 20% 5-ALA auf die AK unter Folienokklusion für 4 h
- Bestrahlung mit Cutoff-Filter bei 615 nm
- 40 J/qcm, gedoppelter Puls von 4 ms, Verzögerung von 20 ms
- Bestrahlung des restlichen Gesichts (nach 2 h EMLA-Creme) mit den Parametern publiziert in Dermatol Surg 2000; 26: 835-43
- systemische Therapie
Stoff: - Acitretin
Phar: Neotigason®, Acicutan®
Dos: - 20-30 mg/Tag für ca. 3 Wochen
- 0,2 mg/kg/Tag
Lit: J Am Acad Dermatol 2003; 49: 407-12
PT: RCT
Ind: prämaligne Hautveränderungen bei Nierentransplantierten
Erg: signifikante Abnahme der Zahl an AK, jedoch unveränderte Inzidenz der Entwicklung neuer kutaner Malignome
Ind: großflächiger Befall mit relativer Therapieresistenz
- Nicotinamid
Lit: - J Invest Dermatol. 2012 May;132(5):1497-500
PT: RCT
- Eur J Dermatol. 2017 Aug 1;27(4):382-385. http://doi.org/10.1684/ejd.2017.3025
PT: Fall-Kontroll-Studie
Dos: 500 mg/Tag